Wir haben viel zu gewinnen - Chancen und Herausforderungen bei Gen- und Zelltherapien

Kaum eine Science-Fiction-Serie kommt ohne Ideen für die Medizin der Zukunft aus: Da werden Patienten einfach gescannt, mit Hilfe von künstlicher Intelligenz erstellen die Ärzte in kürzester Zeit eine Diagnose und entwickeln maßgeschneiderte Medikamente. Zu schön, um wahr zu sein? Tatsächlich sind besonders effektive, personalisierte Therapien das große Versprechen der Zell- und Gentherapien – insbesondere für Krankheiten, die wir heute nur schlecht oder gar nicht heilen können.

Der zentrale Ansatzpunkt: das menschliche Genom – der Bauplan unseres Lebens. In jedem Zellkern befindet sich unsere DNA, die aus rund 3,2 Milliarden Basenpaaren besteht. Eine enorme Menge an Daten! Wie entstehen daraus die konkreten Eigenschaften eines Organismus? Die Informationen bestimmter DNA-Abschnitte, der Gene, werden zunächst als RNA-Abschrift kopiert. Die RNA wird aus dem Zellkern transportiert und dient als Vorlage für die Synthese von Proteinen. Diese Proteine sind die eigentlichen Bau- und Wirkstoffe der Zelle, ihre Menge und Zusammensetzung bestimmen die Abläufe des Lebens.

Wir wissen seit Langem, dass viele Krankheiten ihren Ursprung in genetischen Fehlfunktionen haben. Und es ist ein bestechender Gedanke, defekte Gene einfach zu korrigieren – wie Schreibfehler in einem hochkomplexen Textverarbeitungsprogramm. Die Entwicklung solcher Therapien dauert jedoch länger als ursprünglich erwartet. Die genaue Abfolge der genetischen Bausteine in der menschlichen DNA ist zwar seit 2003 entschlüsselt, doch das Zusammenspiel der verschiedenen Gene ist extrem komplex. Es ist ein wenig so, als würden wir eine völlig neue Sprache lernen: Die Buchstaben und einzelne Vokabeln kennen wir bereits. Bis wir alle sprachlichen Feinheiten verstehen, werden allerdings noch Jahrzehnte vergehen. Nicht zuletzt sind es die Fortschritte bei künstlicher Intelligenz und Rechnerleistung, die uns auf diesem Weg voranbringen – schließlich geht es um die Auswertung gigantischer Datenmengen.

Auch dank der Bioinformatik gab es in den vergangenen Jahren wichtige Erfolge bei der Entwicklung neuer Therapien. Das gilt insbesondere für seltene Krankheiten, die durch die Mutation eines einzelnen Gens verursacht werden. Bisher lassen sich in solchen Fällen oft nur die Symptome behandeln. Dank Gentherapien können wir tatsächlich die Ursachen von Erbkrankheiten angehen. Eine einzige Behandlung kann dabei über lange Zeit wirksam sein – im Idealfall ein Leben lang.

Beispiel Hämophilie: In einer Gentherapie-Studie kamen Patienten, bei denen die natürliche Blutgerinnung gestört war, über Jahre hinweg ohne zusätzliche Blutgerinnungsfaktoren aus. Ein weiteres Beispiel ist eine Therapie, die in den USA gegen eine erbliche Form der Netzhaut-Degeneration zugelassen ist und die den Verlust der Sehkraft verhindern kann.

Auch für die Behandlung von Krebs bieten Gen- und Zelltherapien faszinierende Möglichkeiten. Krebszellen umgehen das körpereigene Immunsystem, indem sie die Signale gesunder Zellen imitieren. Im Labor können T-Zellen des Immunsystems so „umprogrammiert“ werden, dass sie als sogenannte CAR-T-Zellen Krebszellen erkennen und effizient bekämpfen können.

Auftrieb erfuhr die Entwicklung von Gen- und Zelltherapien durch die Entdeckung der CRISPR/Cas9-Technik im Jahr 2012, landläufig als „Gen-Schere“ bekannt. Sie basiert auf natürlichen Mechanismen, mit denen sich Bakterien gegen eindringende Viren wehren. Dank dieser Technik ist es möglich, eine ganz bestimmte Region im enorm langen Genstrang anzusteuern und die DNA präzise an einer bestimmten Stelle zu zerschneiden. Das macht die Forschung an Genen deutlich schneller und günstiger. Außerdem ermöglicht die CRISPR-Technik eine relativ zielgenaue Reparatur defekter Gene. Erste klinische Studien dazu gibt es bereits, zum Beispiel für die Therapierung der Bluterkrankung Beta-Thalassämie.

Ein weiteres spannendes Forschungsfeld sind Therapien auf der Basis von RNA. Damit lässt sich beispielsweise die Synthese krankmachender Proteine unterdrücken. Die Herstellung von RNA ist vergleichsweise einfach. Im Gegensatz zu DNA-basierten Methoden sind die Risiken durch unbeabsichtigte Veränderungen außerdem deutlich geringer, da die RNA rasch abgebaut wird. Darüber hinaus arbeiten Forscher an Möglichkeiten, RNA-basierte Behandlungen zu regulieren und den Prozess im Fall von unerwünschten Nebenwirkungen einfach anzuhalten. Mit den Impfstoffen gegen Covid-19 kommen jenseits der Gen- und Zelltherapien erstmals RNA-basierte Wirkstoffe der breiten Gesellschaft zugute – diese konnten schneller als „traditionelle“ Impfstoffe entwickelt werden und erweisen sich als äußerst effektiv.

Wie kommen wir bei der Entwicklung und Anwendung von Gen- und Zelltherapien voran?

Ein wichtiger Aspekt ist die Herstellung der Therapien. Da sie in der Regel auf einen bestimmten Patienten zugeschnitten sind, ist die Produktion extrem aufwändig. Viele Arbeitsschritte werden noch von Hand ausgeführt. Die Bemühungen zur Automatisierung und zur Skalierung auf größere Mengen stecken noch in den Anfängen. Das gilt nicht zuletzt für die Transportmechanismen, welche die Erbinformation in die Zellen bringen. Diese sind notwendig, da die therapeutischen Moleküle im Vergleich zu traditionellen Wirkstoffen sehr groß sind. Als Vehikel kommen zum Beispiel Lipidnanopartikel in Frage. Häufig werden außerdem virale Vektoren eingesetzt.

Ein Virus als „Gentaxi“? Diese Vorstellung ist zunächst vielleicht gewöhnungsbedürftig. Allerdings sind Viren überaus effektiv darin, Erbgut in Zellen einzuschleusen. Für Therapien wird das natürliche Erbgut der Viren entnommen, so dass sie nicht mehr krankheitserregend sind. Anschließend wird das therapeutische Gen eingesetzt. Das klingt kompliziert – und ist es auch. Tatsächlich gehören virale Vektoren zu den komplexesten Therapeutika, die wir heute herstellen können. Das macht sie aktuell noch zu einem limitierenden Faktor bei der Produktion von Gen- und Zelltherapien. Auch bei Merck arbeiten wir intensiv daran, unsere Kapazitäten in diesem Bereich auszubauen.

Ein weiterer Knackpunkt ist die Erprobung und Zulassung von genbasierten Therapien. Da sie vielfach bei seltenen Krankheiten Anwendung finden, sind klinische Studien im üblichen Umfang nicht möglich. Hinzu kommt, dass eine solche Therapie nicht an einer gesunden Vergleichsgruppe getestet werden kann. All das stellt Firmen und Zulassungsbehörden vor spezielle Herausforderungen. Dazu gehört auch, dass die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung über viele Jahre nachgeprüft werden müssen.

Bei der Preisfindung für die Therapien gibt es ebenfalls Besonderheiten. Der hohe Aufwand bei ihrer Entwicklung und Herstellung macht sie sehr teuer. Kann eine Gen- oder Zelltherapie allerdings eine lebenslange Behandlung ersetzen, ist das nicht selten auf lange Sicht die günstigere Alternative.

Nicht zuletzt bringen neue Behandlungsmethoden auch neue ethische Fragen mit sich. Dass Veränderungen der menschlichen Keimbahn nicht vertretbar sind, darüber besteht in der medizinischen Forschungsgemeinschaft ein breiter Konsens. Damit sind jedoch noch nicht alle relevanten Fragen beantwortet: Wo verläuft die Grenze zwischen der Bekämpfung einer Krankheit und der Optimierung von Menschen? Welche Risiken wollen wir in Kauf nehmen, um eine tödliche Krankheit zu heilen? Zu solchen Fragestellungen brauchen wir gesellschaftlichen Diskurs über den medizinischen Bereich hinaus. Bei Merck haben wir deshalb bereits vor zehn Jahren ein interdisziplinäres, internationales Beratungsgremium einberufen, das uns in ethischen Fragen berät.

Unterm Strich steht fest: Die Herausforderungen rund um die Gen- und Zelltherapien sind nach wie vor groß. Die Chancen sind es allerdings auch. Deshalb sollten wir dieses Feld nicht nur anderen überlassen. Aktuell findet der bei weitem größte Teil der klinischen Studien in diesem Bereich in den USA und China statt. Dabei gibt es in Europa brillante Forschung, wegweisende Unternehmen und gut ausgebildete Fachkräfte. Dieses Innovations-Ökosystem sollten wir, auch finanziell, stärken und ausbauen. Wir haben viel zu gewinnen.