¿CÓMO NUESTRO GENOMA PUEDE INTERACTUAR CON NUESTROS HÁBITOS?

El éxito del Proyecto Genoma Humano en 2003 y el desarrollo de las técnicas de biología abrieron nuevas puertas para la comprensión de la Medicina y la Nutrición. Con el paso de los años, los investigadores se han centrado en la búsqueda de interacciones entre la genética y los hábitos de vida, como los hábitos alimentarios, para varios aspectos fisiológicos y fisiopatológicos. Esta ciencia se ha denominado “Nutrigenética” y tiene como objetivo estudiar las diferencias entre individuos en la respuesta a la dieta en función de diversos polimorfismos de un solo nucleótido (single-nucleotide polymorphisms: SNP). Estas variaciones están presentes en más del 1% de la población y en ellas subyacen las diferencias en la vulnerabilidad ante ciertas enfermedades como la obesidad. Además, la nutrigenética también incluye la identificación y caracterización de variantes génicas que se relacionan con una respuesta diferente a ciertos componentes de la dieta. Por ello, el objetivo de la nutrigenética es generar recomendaciones específicas sobre la composición de la dieta para el beneficio de cada individuo, es decir, conseguir una “nutrición personalizada”. La nutrigenética, además, incluye el estudio de los mecanismos moleculares y celulares que explicarían la distinta respuesta a la dieta por parte de los individuos según su genoma. En los últimos años se ha demostrado que diferentes SNPs interactúan con la ingesta alimenticia y con ciertas conductas obesogénicas modificando el grado de obesidad. En los siguientes párrafos, describiremos algunas de las variantes genéticas más destacadas asociadas a la obesidad.

Genes de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPARs)

Los PPARs son factores de transcripción implicados en la regulación del metabolismo de glúcidos y lipidos, en la diferenciación de las células de grasa o adipocitos, y en la respuesta inflamatoria. Pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares hormonales y sus ligandos naturales son los ácidos grasos, preferiblemente los ácidos grados poliinsaturados (AGP) y sus metabolitos. El gen de PPAR-Ƴ se expresa mayoritariamente en el tejido adiposo y participa en la diferenciación adipocitaria y en la acumulación de grasa. Numerosos estudios han relacionado este gen con el síndrome metabólico, el cáncer de colon y otras enfermedades metabólicas. Ciertos polimorfismos de PPAR-Ƴ como Pro115Gln (rs1800571) y Pro12Ala (rs1805192) se relacionan con la obesidad severa y con la resistencia a la insulina. Nuestros resultados en una población mediterránea, muestran la existencia de una interacción gen-dieta entre el polimorfismo Pro12Ala del gen PPAR-Ƴ y el consumo de ácidos grados monoinsaturados (AGM) para el índice de masa corporal (IMC) y la grasa corporal. Además, hemos detectado una interacción entre este mismo polimorfismo y el consumo de grasa para la pérdida de peso durante un tratamiento dietético. Cuando la ingesta de grasa total es elevada, los portadores del alelo menor Ala12 pierden menos peso que los portadores de alelo mayor.

Gen de perilipina (PLIN)

Las perilipinas son una familia de fosfoproteínas que recubren la superficie intracelular de las gotitas lipídicas contenidas en el adipocito, donde se produce la lipólisis. Las perilipinas son esenciales en la regulación del depósito de triglicéridos y su movilización. Tanto el ARN mensajero de las perilipinas como la propia proteína se relacionan con el porcentaje de grasa corporal y el grado de obesidad. Dos SNPs del gen PLIN (A13041G y A14995T) se han asociado significativamente con el contenido de grasa corporal y la circunferencia de cintura en mujeres. Parece ser que las variaciones genéticas en PLIN influyen más en el grado de obesidad de las mujeres que en el de los hombres, ya que las mujeres presentan en su naturaleza una mayor cantidad de grasa corporal. Otros polimorfismos del gen de la perilipina se han relacionado con la resistencia a la pérdida de peso. Nuestros resultados muestran cómo los portadores del alelo menor C de PLIN1 6209T>C pierden menos peso durante el tratamiento dietético que los TT. De hecho, los portadores del alelo C presentaron una mayor probabilidad (33% más) de responder adecuadamente al tratamiento de pérdida de peso que los TT. Además nuestros resultados mostraron la existencia de una interacción entre hora de la comida y la variante PLIN1 14995A>T para la pérdida de peso. Los portadores AA que eran comedores tardíos, es decir que tomaron la comida principal del mediodía después de las 3 de la tarde, mostraron una menor pérdida de peso durante el tratamiento, en cambio la hora de la comida no influyó en la pérdida de peso de los portadores del alelo menor TT. Estos resultados permiten detectar conductas que disminuyen el grado de obesidad según los diferentes genotipos lo que puede ayudar a implementar tratamientos de pérdida de peso más precisos y eficaces.

Gen de la Apolipoproteina A2 (APOA2)

El gen de la apolipoproteína A2 (APOA2) es otro de los genes que muestra relación con la obesidad. Este gen codifica para unas proteínas, la APOA2 que es un componente principal de las partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los polimorfismos de APOA2 han sido muy estudiados en las interacciones nutrigenéticas para la obesidad. Concretamente nuestro grupo de investigación en el año 2011, encontró una asociación entre el genotipo APOA2 m265, determinadas conductas alimentarias y la modulación dietética de la ghrelina plasmática. Específicamente, los homocigotos del alelo menor CC se caracterizaron por ingerir mayor energía y mayor carbohidratos y por presentar comportamientos que dificultaban la pérdida de peso (¿Te saltas comidas?) y por ser más propensos a evitar comportamientos protectores (¿Planeas las comidas con antelación?). Además estudiamos las interacciones entre la ingesta de grasa saturada (como porcentaje total de energía) y el genotipo de la APOA2 para la obesidad, así aquellos portadores del alelo menor CC que tomaban mas grasa saturada en la dieta, estaban más obesos (mayor perímetro de cintura). Además, los valores de ghrelina plasmática estaban disminuídos en aquellos sujetos CC con menor consumo de grasa saturada. Este tipo de estudios, basados en el conocimiento de la relación entre el gen de la APOA2 y la obesidad, son de gran utilidad tanto para comprender las interacciones gen-dieta, como para facilitar el desarrollo práctico de futuras guías dietéticas personalizadas basadas en el genotipo.

Gen de la Apolipoproteina A5 (APOA5)

El gen APOA5 fue descubierto en 2001 a través de modelos bioinformáticos, curiosamente antes que su proteína. Este mismo año, un estudio realizado en ratones knockout mostró que aquellos que carecían de la Apolipoproteina A5 desarrollaban hipertrigliceridemia. La APOA5 participa en el almacenamiento y la movilización de los lípidos intracelulares. Varios estudios han demostrado asociaciones entre diferentes SNPs de APOA5 y la obesidad. Concretamente, se ha obeservado una interacción entre el polimorfismo -1131T/C localizado en la zona promotora del APOA5 y el riesgo de obesidad en función de la ingesta de grasa en una población norteamericana (estudio Framingham de riesgo cardiovascular). Nuestro grupo de investigación fue capaz de replicar esta misma interacción gen-dieta entre la variante génica APOA5 -1131T/C y la ingesta de grasa para la obesidad, en una población española que acudía a perder peso a distintos centros de nutrición (Método Garaulet ®) mediante un programa basado en dieta mediterránea. Los resultados fueron muy interesantes, para la mayoría de la población (1143 sujetos) que eran portadores del alelo más comun (T), una mayor ingesta de grasa se asoció, como era de esperar, con un mayor grado de obesidad. Sin embargo, en ~un 10% de la población (153 sujetos), que eran portadores del alelo menor C, sucedió que aquellos sujetos que ingerían más grasa en su dieta presentaron un menor grado de obesidad.

Este mismo estudio encontró una interacción gen-dieta entre el SNP APOA5 -1131T/C y la ingesta total de grasa para las concentraciones plasmáticas de VLDL y triglicéridos. De nuevo, los portadores del alelo menor (C) presentaron resultados inesperados ya que la mayor ingesta de grasa se asoció con una disminución de VLDL y de triglicéridos plasmáticos. Sin embargo, esta asociación no se observó en los portadores del alelo mayor TT. Estos datos resultan sorprendentes ya que sugieren que para algunas personas (un 10% de la población), la recomendación de disminuir la ingesta de grasa carece de sentido, ya que en el caso de los portadores del alelo menor C, las ingestas elevadas de grasa se asociaron con una mejora metabólica (menor obesidad y menores valores de triglicéridos). Este es un ejemplo claro de la importancia de una intervención dietética individualizada según los genes para el tratamiento de ciertas enfermedades como es la obesidad o el riesgo cardiovascular.

Gen asociado a obesidad y masa grasa (FTO)

Una de las variantes génicas más importantes por su asociación con la obesidad es el SNP rs9939609 del gen FTO. Su relación con la obesidad se detectó originalmente mediante un estudio de asociación genómica (Genome Wide Association Study o GWAS) y posteriormente se ha replicado en diferentes estudios epidemiológicos. En 2009 se desarrolló un modelo animal experimental que reveló que el aumento de la expresión génica de Fto causaba obesidad en ratones, mientras que la inactivación de dicho gen les protegía frente a la obesidad. Un año después, otro estudio demostró que la sobreexpresión de Fto en ratones provocaba un aumento de la ingesta alimentaria y, por lo tanto, resultaba en obesidad, de manera que el peso corporal aumentaba conforme aumentaba la expresión de Fto. En humanos se han observado numerosas asociaciones entre varios polimorfismos del gen FTO, el IMC y la predisposición a la obesidad tanto en la población infantil como en la adulta. La variante génica rs9939609 T/A, es la más estudiada y está localizada en el primer intrón del gen. Se ha podido comprobar la asociación de esta variante génica en FTO y la obesidad es frecuente y se replica en poblaciones de diferentes culturas y orígenes genéticos tanto europeas como hispanoamericanas o anglosajonas.

Gen del receptor 1 B de melatonina (MTNR1B)

La melatonina es una hormona conocida por su papel en el sistema circadiano como señal de la noche biológica. Dicha hormona presenta valores elevados durante la noche y casi indetectables por el día, y esto puede contribuir a la disminución nocturna de la tolerancia a la glucosa. Curiosamente, el gen que codifica el receptor 1 de melatonina (MTNR1B) ha sido identificado como un nuevo gen de riesgo para la diabetes tipo 2 (T2D). El MTNR1B tiene SNP localizado en el rs10830963, este SNP se ha asociado con uno de los mayores efectos en el índice de disposición oral de la insulina (el producto de la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina por el páncreas) sobre más de 90 variantes comunes identificadas para la T2D hasta la fecha, pero el mecanismo subyacente de esta asociación es desconocido.

En este sentido, hemos demostrado que la variante de riesgo G del MTNR1B rs10830963 empeora el efecto de la melatonina administrada en la tolerancia a la glucosa, por lo que concluímos que los portadores del alelo G deberían de evitar tomar alimentos junto con la administración de melatonina (1). Estos resultados podría afectar a aquellos sujetos que toman melatonina (por ejemplo para problemas de sueño), pero que a su vez son portadores del alelo de riesgo G. Se están realizando nuevos estudios sobre lo que sucedería en aquellos cenadores tardíos que habitualmente ingieren alimentos (cenan) por la noche, cuando los valores de melatonina endógena son elevados, como pasa en los comedores tardíos naturales o en los trabajadores por turnos. Nuevos estudios deberían responder cuestiones más específicas sobre el horario de las comidas, las variantes génicas de riesgo y la resistencia a insulina.

Genes reloj

Hoy en día se sabe que los ritmos circadianos (aquellos cuyo periodo es de aproximadamente 24 horas) no son resultado únicamente de la alternancia entre luz y oscuridad, sino que siguen oscilando cuando el organismo se encuentra aislado completamente de los ciclos externos, es decir, persisten incluso en condiciones ambientales constantes; estos ritmos son por tanto de origen endógeno. Recientes estudios moleculares del sistema del reloj biológico circadiano han revelado oscilaciones en la transcripción de los denominados “genes reloj” que son los encargados de activar y desactivar este reloj biológico, mostrando un patrón de 24 horas. Muchos de estos genes reloj funcionan como agentes de transcripción que en última instancia activan o inhiben su propia expresión en una serie de cascadas retroalimentadas. Entre estos genes reloj se encuentran los factores de transcripción conocidos como elementos positivos, CLOCK y BMAL1, que forman heterodímeros y activan la transcripción de otros genes o elementos negativos, PER (periodo 1, 2 y 3) y CRY (criptocromo 1 y 2). Las proteínas resultantes PER y CRY se translocan de nuevo al núcleo e inhiben la actividad de CLOCK-BMAL1, por lo que presentan una función reguladora negativa. Además, estos relojes circadianos celulares son capaces de modular la expresión de múltiples genes dando lugar a importantes variaciones en la fisiología de la célula a lo largo de 24 horas. Recientes estudios muestran cómo los genes reloj se asocian con parámetros relacionados con la obesidad e incluso interactuan con varios comportamientos para dar obesidad en los humanos. A continuación mostramos numerosos ejemplos de esta relación.

Los genes reloj se asocian con la obesidad en humanos

El primer trabajo que mostró una asociación entre los genes reloj y la obesidad fue el realizado por Sookoian y cols. en 2008. Este estudió demostró que diferentes variantes del gen CLOCK se asociaban con obesidad, especialmente con la obesidad abdominal. El mismo año, Scott y cols. confirmaron esta hipótesis al demostrar que la variante génica CLOCK podría desempeñar un papel importante en el desarrollo del síndrome metabólico (SMet), diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.

Posteriormente, nuestro grupo de investigación replicó los resultados de Sookoian y Scott y además, demostramos que diferentes variantes genéticas de los genes reloj se relacionaban con la obesidad y con otras enfermedades relacionadas, tales como el SMet. Por ejemplo, determinados SNPs del gen CLOCK (rs3749474, rs4580704 y rs1801260 (3111T>C)) se asociaron con el índice de masa corporal (IMC), consumo de energía, y diferentes variables relacionadas con la obesidad (2). Nuestros resultados mostraron, en general, que los portadores de los alelos menores comieron más, comieron más grasa, y eran más obesos. Por otro lado, los portadores del alelo menor (A) de CLOCK rs4580704 tenían un menor riesgo de desarrollar diabetes (31% menos) e hipertensión (46% menor) que los no portadores (2). Además, la variante genética de CLOCK rs1801260 (3111T> C) se asoció con un aumento de obesidad y con una menor pérdida de peso (3). Por otra parte, la proporción de sujetos que dormían menos de 6 horas por día fue mayor entre los sujetos con la variante menor C de este polimorfismo que los no portadores (59% vs. 41%). Algunas de estas asociaciones se explican funcionalmente por la presencia de un polimorfismo que implica un cambio en la estructura del ARNm que conduce a su vez a un cambio en la expresión génica, este es el caso del polimorfismo del gen reloj CLOCK rs3749474 (4). La mayoría de estos resultados se replicaron en dos poblaciones diferentes (Mediterránea y de América del Norte) con diferentes antecedentes genéticos y hábitos dietéticos, haciendo así hincapié en la solidez de los resultados. Otros resultados de nuestro grupo y el grupo de Nutrición y Genética de Tufts (EEUU) mostraron cómo una variante génica en REVERBα rs2314339 se asocia con obesidad, una vez más, en dos poblaciones diferentes, una norteamericana y otra mediterránea (5). Este gen es considerado el nexo molecular entre los elementos positivos del reloj (CLOCK y BMAL1), aumentando su actividad, y los elementos negativos (PER y CRY), enlenteciendo el funcionamiento del reloj. El interés de REVERBα rs2314339 radica en que su asociación con la obesidad se debe a una disminución de la actividad física, y no a un aumento de la ingesta como sucede con la mayoría de los genes reloj (5). De hecho nuestros resultados son semejantes a los obtenidos en animales de experimentación que muestran que aquellos ratones que con mutación en este gen (RevErbα −/−), presentan una disminución en la movilidad locomotora espontánea que aquellos animales silvestres. Nuestro grupo de investigación encontró ciertas asociaciones entre los elementos negativos de los genes reloj de nuestro sistema circadiano y varios comportamientos obesogénicos. En este sentido, un gen reloj clave es PER2. En humanos, una mutación sin sentido en PER2 se ha relacionado con varias alteraciones psicológicas, tales como las variaciones estacionales en el estado de ánimo y comportamiento, o la depresión de invierno. Nuestro grupo fue el primero en demostrar que algunos SNPs específicos de PER2 (rs2304672C>G y rs4663302C>T) se asociaban con la obesidad abdominal (6). En particular, los portadores del alelo menor G de PER2 rs2304672C>G (6% de la población) mostraron conductas obesogénicas como un mayor abandono del tratamiento de pérdida de peso, un aumento de la frecuencia de picoteo, un mayor estrés por la dieta, comer mientras se está aburrido o saltarse el desayuno, en comparación con los no-portadoras C (6). Es impresionante observar cómo un pequeño cambio en nuestro genoma (una citosina por una guanina) puede producir una gran variación en la estructura del ARNm y, como consecuencia, producir cambios en nuestra expresión génica.

Los genes reloj interactúan con varios comportamientos para dar obesidad en los humanos

Los genes reloj pueden también interactuar con el ambiente que nos rodea para la obesidad. Este es el caso de aquellos comportamientos o conductas directamente implicadas con las emociones en relación a la comida. Por ejemplo, buscar refugio en los alimentos (especialmente alimentos muy calóricos) es una estrategia muy común para reducir la ansiedad, la tristeza y las emociones negativas que se producen cuando se sigue una dieta a largo plazo o cuando surgen circunstancias difíciles en nuestra vida cotidiana. En este sentido, nuestros resultados muestran que durante un tratamiento de pérdida de peso aquellos individuos que a) eran portadores del alelo de riesgo C del SNP 3111T>C del gen CLOCK y que además b) mostraron comportamientos emocionales relacionados con la comida, presentaron más dificultades para bajar el peso durante el tratamiento. Curiosamente, los portadores C que no mostraron comportamientos emocionales, a pesar de tener un riesgo potencial debido a sus antecedentes genéticos, presentaron una pérdida de peso similar a los portadores TT (alelo protector). Estos resultados son alentadores porque demuestran que, cambiando el “cómo” comemos, podemos reducir e incluso eliminar el efecto nocivo de una variante genética. En este sentido, nuestro grupo de investigación ha desarrollado un cuestionario de diez preguntas denominado Cuestionario del Comedor Emocional (EEQ), que clasifica a los individuos obesos en función de la relación entre la ingesta de alimentos y las emociones para ser utilizados en la práctica clínica. El cuestionario permite clasificar a los pacientes como: comedores no emocionales (las emociones tienen que ver poco o nada con su conducta alimentaria) y comedores emocionales (los sentimientos y emociones afectan su alimentación como respuesta a emociones negativas, como la ansiedad, depresión, ira o la soledad). De una población total de 1.500 sujetos, se encontró que el 60% eran comedores emocionales, el 40% eran portadores del alelo menor C y el 30% presentaban ambas características, es decir eran a) portadores C y b) comedores emocionales. Teniendo en cuenta estos resultados, puede ser muy útil desarrollar programas cognitivos y de comportamiento dirigidos a reducir la frecuencia de episodios de alimentación emocional, particularmente para este 30% que presentan conductas emocionales con la comida y además son portadores de la variante de riesgo C. Existen diversos ejemplos de interacción genes reloj*nutrición para la obesidad. Especificamente hemos estudiado las interacciónes entre varios SNPs del CLOCK y las características de la dieta para diferentes rasgos del Síndrome Metabólico. Nuestros resultados mostraron la existencia de una interacción significativa entre la variante génica rs4580704 del gen CLOCK y la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (AGM) para los valores de glucosa en plasma y la sensibilidad a la insulina: “el efecto positivo del alelo menor en la sensibilidad a la insulina estuvo solamente presente cuando la ingesta de AGM fue mayor al 13 % de la energía”. Además encontramos diferentes efectos a lo largo de los genotipos CLOCK 3111T>C para la ingesta de ácidos grasos saturados (% de energía). “Los efectos deletéreos de la variante de riesgo C sobre obesidad se encontraron sólo cuando los sujetos presentaron ingestas de grasas saturadas superiores al 12%” (2).

Más recientemente, un estudio desarrollado por nuestro grupo demostró una nueva interacción del gen reloj CRY y las características de la dieta para la resistencia a la insulina en un población mediterránea, resultados que también se replicaron en una población de Norte América (7). Los resultados del meta-análisis indicaron que “un incremento en la ingesta de carbohidratos se asoció con un aumento en el HOMA-IR (índice de resistencia a la insulina) y en una disminución del QUICKI (índice de sensibilidad a la insulina), sólo en los individuos homocigóticos para el alelo menor C en el polimorfismo rs2287161 del gen CRY1” (7). Estudios en animales de experimentación han demostrado que la gluconeogenesis puede ser modulada por cambios circadianos en la expresión hepática del Cry por lo tanto, “los factores que afectan a la expresión del CRY podrían perjudicar la regulación de la homeostasis de la glucosa y por ello incrementar el riesgo de diabetes en humanos” (7). Estos resultados pueden ayudarnos a diseñar programas dietéticos más efectivos: para aquellas personas que son portadores CC de la variante génica del gen CRY rs2287161, nuestro consejo estaría centrado en ayudarlos en la reducción de la ingesta de carbohidratos, así su riesgo de HOMA podría ser incluso más bajo que el de los portadores del alelo G (ver Figura 1).

Todos estos ejemplos y muchos otros nos demuestran como los hábitos pueden interactuar con nuestros genes y podrían reducir el efecto nocivo de una variante de riesgo específica. Por consiguiente, a la pregunta de si estamos o no predestinados, la nutrigenética responde: no, no estamos predestinados; incluso aunque no podamos cambiar nuestro genoma, nosotros podemos cambiar nuestros hábitos con el fin de mejorar nuestra salud.

Referencias

1 » Garaulet M, Gomez-Abellan P, Rubio-Sastre P, Madrid JA, Saxena R, Scheer FA. Common type 2 diabetes risk variant in MTNR1B worsens the deleterious effect of melatonin on glucose tolerance in humans. Metabolism: clinical and experimental. 2015;64(12):1650-7. Epub 2015/10/07.

2 » Garaulet M, Lee YC, Shen J, Parnell LD, Arnett DK, Tsai MY, et al. CLOCK genetic variation and metabolic syndrome risk: modulation by monounsaturated fatty acids. The American journal of clinical nutrition. 2009;90(6):1466-75. Epub 2009/10/23.

3 » Garaulet M, Corbalan MD, Madrid JA, Morales E, Baraza JC, Lee YC, et al. CLOCK gene is implicated in weight reduction in obese patients participating in a dietary programme based on the Mediterranean diet. Int J Obes (Lond). 2010;34(3):516-23. Epub 2010/01/13.

4 » Garaulet M, Lee YC, Shen J, Parnell LD, Arnett DK, Tsai MY, et al. Genetic variants in human CLOCK associate with total energy intake and cytokine sleep factors in overweight subjects (GOLDN population). European journal of human genetics : EJHG. 2010;18(3):364-9. Epub 2009/11/06.

5 » Garaulet M, Smith CE, Gomez-Abellan P, Ordovas-Montanes M, Lee YC, Parnell LD, et al. REV-ERB-ALPHA circadian gene variant associates with obesity in two independent populations: Mediterranean and North American. Molecular nutrition & food research. 2014;58(4):821-9. Epub 2013/11/01.

6 » Garaulet M, Corbalan-Tutau MD, Madrid JA, Baraza JC, Parnell LD, Lee YC, et al. PERIOD2 variants are associated with abdominal obesity, psycho-behavioral factors, and attrition in the dietary treatment of obesity. J Am Diet Assoc. 2010;110(6):917-21. Epub 2010/05/26.

7 » Dashti HS, Smith CE, Lee YC, Parnell LD, Lai CQ, Arnett DK, et al. CRY1 circadian gene variant interacts with carbohydrate intake for insulin resistance in two independent populations: Mediterranean and North American. Chronobiology international. 2014. Epub 2014/02/20

 8 » Milagro FI, Gomez-Abellan P, Campion J, Martinez JA, Ordovas JM, Garaulet M. CLOCK, PER2 and BMAL1 DNA Methylation: Association with Obesity and Metabolic Syndrome Characteristics and Monounsaturated Fat Intake. Chronobiology international. 2012;29(9):1180-94. Epub 2012/09/26.

9 » Garaulet M, Gomez-Abellan P, Alburquerque-Bejar JJ, Lee YC, Ordovas JM, Scheer FA. Timing of food intake predicts weight loss effectiveness. Int J Obes (Lond). 2013;37(4):604-11. Epub 2013/01/30.

10 » Garaulet M, Ordovas JM, Gomez-Abellan P, Martinez JA, Madrid JA. An approximation to the temporal order in endogenous circadian rhythms of genes implicated in human adipose tissue metabolism. Journal of cellular physiology. 2011;226(8):2075-80. Epub 2011/04/27.