Descubren uno de los mecanismos de resistencia terapéutica del cáncer de mama triple negativo

Su ADN está muy compactado.

El cáncer de mama triple negativo, uno de los más agresivos, con peor pronóstico y sin terapia dirigida, tiene su ADN muy compactado y esto condiciona la resistencia a los fármacos. La inhibición de una enzima, la LOXL2 , podría evitar este fenómeno.

Uno de los principales obstáculos en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo es la adquisición de resistencia de las células tumorales a los fármacos convencionales de quimioterapia. Sin embargo, se ha producido un nuevo paso derivado del trabajo dirigido por  Sandra Peiró, investigadora principal del Grupo de Dinámica de la Cromatina en Cáncer del Valle de Hebroón Instituto de Oncología (VHIO), cuyo equipo ha descubierto que el ADN de las células tumorales de este tipo de cáncer está mucho más compactado de lo habitual en comparación con otros tipos de células tumorales, lo que provoca mayor resistencia a la quimioterapia. Este trabajo, cuyos datos aparecen en acceso abierto en Oncogene, señala como la descompactación de la cromatina podría ayudar a mejorar la eficacia de estos fármacos.

La clave de la compactación 

En su investigación, el grupo ha comprobado como la oxidación de la histona H3 es clave en la inducción de la compactación del ADN y como esta compactación estaría relacionada con la resistencia a tratamientos. “Esto hace que sea más difícil que los fármacos basados en el daño del ADN tengan acceso a este ADN, produciéndose por tanto una resistencia a este tipo de tratamientos”, señala Peiró. 

También han descubierto que la inhibición de la enzima LOXL2 evitaría que se produjera esta compactación, que se ha visto que es muy habitual en el cáncer de mama triple negativo, y que dificultaba el acceso de los fármacos al núcleo de las células tumorales. “Esto se produce en diferentes tipos de tumor, pero hemos visto que en los de mama triple negativo, que son de los más resistentes a los fármacos convencionales, esta enzima LOXL2 se da en una gran cantidad. Esto podría indicar que es uno de los mecanismos de resistencia de estos tumores”, según la profesional. 

Desarrollar un inhibidor de LOXL2

Aunque por el momento solo se ha podido probar en células in vitro y en modelos de ratón, los datos obtenidos señalan que una inhibición de LOXL2 en combinación con fármacos de quimioterapia convencional podría tener resultados relevantes en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo.

Para llevar a cabo su investigación, y ante la inexistencia por el momento de fármacos que inhiban de forma específica la función nuclear de LOXL2, el equipo ha empleado azacitidina, un agente que desmetila el ADN y provoca que se “abra” el ADN. Aunque este mecanismo no está relacionado en absoluto con LOXL2, sí se asemeja a lo que sería la descompactación de esta cromatina. “Sin embargo, desarrollar un fármaco específico contra la actividad nuclear de LOXL2, algo que se podría hacer, en principio, nos permitiría actuar directamente contra el origen del problema y conseguir mejores resultados de los tratamientos”, señala Peiró. 

En el trabajo también han colaborado investigadores de la UPF como David Andreu, del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Travis Stracker, del IRB Barcelona, entre otros. Del VHIO también ha participado el Grupo de Factores de Crecimiento, que coordina Joaquín Arribas, quien es a su vez, director científico de CiberONC.