Farmacovigilancia Molecular, la señalización celular en la reacción adversa

Cuando se habla de reacciones adversas a un medicamento y se intenta clasificarlas, existen varias formas de hacerlo, para nuestro enfoque recurriremos a una de ellas, la propuesta por Rawlins y Thompson. Según ellos las reacciones adversas se dividen en 2 tipos.

Dosis dependientes y dosis independientes. Las primeras son efectos farmacológicos aumentados o exagerados de un medicamento administrado a dosis habituales, por ejemplo la hipoglucemia producida por la insulina o una gastritis inducida por anti-inflamatorios no esteroideos. Estas pueden ser debidas a efectos colaterales o a una interacción farmacológica, o a un efecto citotóxico o por una sobredosis del mismo fármaco. Se dice que casi de un 70-75 % de las reacciones adversas a medicamentos son dosis dependientes, es decir que se pueden prevenir o tratar mediante un ajuste en la dosis. Por otro lado, las reacciones dosis independientes no son esperadas y suceden a cualquier dosis y no tiene al parecer ninguna explicación a la luz de las propiedades farmacológicas del medicamento. Estas representan el 25% y se deben a un incremento en la susceptibilidad del paciente a padecerlas y pueden ser debidas a variantes farmacogenéticas o inmunoalérgicas, como las reacciones de hipersensibilidad alérgica (Síndrome Steven Johnson).

Ahora bien, si uno quiere precisar el mecanismo sobre el cual subyacen estos eventos, no hay nada mejor que entrar en el campo de la biología molecular y sin caer en la fácil tentación de buscar causas “obvias” y atribuir procesos erráticamente, se puede acudir a los procesos de señalización celular para tratar de brindar una plausible respuesta a nuestro interrogante.

Se dice que un fármaco es capaz de modificar la actividad celular, no origina mecanismos o reacciones desconocidas para la célula, sino que se limita a estimular o inhibir los procesos propios de ella. Para ello, debe primero asociarse a moléculas de la membrana celular y hacer parte de la cadena de señalización de la misma.

Cuando el fármaco se une a cierto de tipo de moléculas subcelulares o de membrana y forman un complejo capaz de efectuar un cambio fundamental en la actividad celular (equilibrio iónico, fenómenos de carácter metabólico, incremento de la división celular etc.) ya sea inhibiendo o estimulando los mismos, generando una modificación constante y específica en la función celular lo hacen cuando se unen a unas estructuras proteicas llamadas receptores farmacológicos.

 Entre las moléculas celulares con potencial capacidad de comportarse como receptores farmacológicos son aquellas que pueden mediar la comunicación intercelular o intracelular, es decir los receptores que reciben la influencia de sustancias endógenas como los neurotransmisores, neuromoduladores, hormonas y otros mediadores endógenos que liberados por la célula tienen capacidad de influir sobre si misma y también sobre otras células.

Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociada a veces con radicales lipídicos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular. Entre las respuestas que estos receptores pueden desencadenar destacan:

a) Modificaciones de los movimientos de iones y, como consecuencia, de los potenciales bioeléctricos, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos.

b) Cambios en la actividad de múltiples enzimas, cuando el receptor está conectado a estructuras membranosas o intercelulares capaces de mediar reacciones químicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis de fosfoinosítidos, etc.

c) Modificaciones en la producción y/o la estructura de diversas proteínas, en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripción y síntesis de proteínas.

Todos estos procesos pueden ser explicados sobre la base de la señalización celular, porque toda actividad celular es el resultado de la unión de una señal extracelular dada por una molécula endógena o por un fármaco con la proteína receptora de la membrana celular, después al interior de la célula el mensaje se distribuye a través de proteínas señalizadoras de comunicación hasta que esta señal llega a proteínas efectoras que pueden seguir varios caminos como inducir cambios en el metabolismo, en la expresión génica o alteraciones del movimiento y la forma de las células. Entonces, en el terreno molecular podemos situar a la reacción adversa, que no es más que el resultado de la interacción de un fármaco con un receptor en una cadena de señalización celular. Desde una leve reacción de tipo alérgico a una instauración de un shock anafiláctico, o de una arritmia sinusal a una asistolia o a una fibrilación ventricular por nombrar algunos ejemplos, estos se pueden explicar por el cambio inducido no deseable de la actividad y función celular.

En la medida en que conozcamos la identidad de las múltiples piezas de las vías de señalización podremos ajustar las actividades celulares requeridas para llevar a cabo procesos fisiológicos complejos como también entender cuando estos eventos de interacción molecular se vuelven deletéreos para la célula viva, esto es cuando se instaura una reacción adversa a un medicamento.

Fabricio Tello Aya