LA FALACIA DE CENTRARSE EN LA MICROBIOTA INTESTINAL EN PATOLOGÍAS CRÓNICAS: UN ENFOQUE REDUCCIONISTA

El auge del estudio de la microbiota intestinal ha generado un interés desmedido en su modulación como solución terapéutica universal para una variedad de patologías crónicas, desde la obesidad hasta trastornos metabólicos e inflamatorios. Sin embargo, centrarse exclusivamente en la microbiota como clave para el tratamiento de estas enfermedades implica ignorar la complejidad sistémica del cuerpo humano. Las alteraciones intestinales no son el origen de estas patologías, sino más bien una consecuencia de disfunciones más profundas en sistemas clave como el sistema nervioso autónomo (SNA), el eje HPA, la corteza prefrontal (CPF), la matriz extracelular (ECM) y la composición corporal.

Modulación del SNA: Las Catecolaminas y su Impacto en la Microbiota

El sistema nervioso autónomo (SNA), compuesto por las ramas simpática y parasimpática, tiene un impacto directo en la inflamación intestinal y, por ende, en la microbiota. A nivel molecular, la sobreactivación del sistema simpático libera catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), que se unen a los receptores β-adrenérgicos en las células inmunitarias y epiteliales del intestino, promoviendo la activación de la ruta NF-κB, una vía proinflamatoria crítica. Esta activación desencadena la liberación de citocinas como IL-6 y TNF-α, que incrementan la permeabilidad intestinal y facilitan la translocación de bacterias y productos microbianos, exacerbando la disbiosis intestinal.

Por otro lado, la rama parasimpática, a través de la vía colinérgica antiinflamatoria, inhibe estas respuestas proinflamatorias. El neurotransmisor acetilcolina, liberado por el nervio vago, se une a los receptores nicotínicos α7 en macrófagos, bloqueando la liberación de citocinas inflamatorias. Esto demuestra que una adecuada modulación del SNA es crucial para restaurar el equilibrio intestinal.

Eje HPA y Cortisol: El Papel del Estrés en la Integridad Intestinal

El eje HPA (hipotálamo-pituitaria-adrenal) regula la respuesta al estrés mediante la secreción de cortisol. El estrés crónico, caracterizado por una activación continua del eje HPA, provoca un exceso de cortisol en circulación. A nivel molecular, el cortisol se une a los receptores de glucocorticoides (GR) en las células epiteliales del intestino, afectando la expresión de proteínas de unión estrecha como ocludina y claudina, esenciales para mantener la integridad de la barrera intestinal.

La pérdida de esta integridad, conocida como "leaky gut", permite la translocación de productos bacterianos como los lipopolisacáridos (LPS) a la circulación sistémica. Estos LPS activan los receptores tipo Toll (TLR4) en las células inmunitarias, provocando una respuesta inflamatoria exacerbada que perpetúa el ciclo de inflamación crónica y disbiosis intestinal. Modificar la actividad del eje HPA y equilibrar los niveles de cortisol es, por tanto, fundamental para restaurar la barrera intestinal y mejorar el ambiente microbiano.

Corteza Prefrontal: Regulación del Comportamiento y Estrés

La corteza prefrontal (CPF) juega un rol crucial en la modulación del estrés y en las decisiones alimentarias que afectan directamente a la microbiota intestinal. A nivel molecular, la CPF regula los sistemas de dopamina y serotonina, dos neurotransmisores que influyen en la respuesta al estrés y en los hábitos alimenticios. Un desequilibrio en la señalización dopaminérgica, mediada por los receptores D1 y D2 (ubicados principalmente en las neuronas estriado-nigrales y estriado-palidales), altera la percepción de recompensa y lleva a decisiones alimentarias subóptimas, como el consumo excesivo de alimentos ricos en grasas y carbohidratos, que impactan negativamente en la microbiota intestinal.

Este desequilibrio también exacerba la inflamación sistémica, ya que la hiperactividad dopaminérgica estimula la liberación de citocinas proinflamatorias que agravan el estado disbiótico. Restablecer la función adecuada de la CPF no solo optimiza el control del comportamiento, sino que también mejora el ambiente intestinal de forma indirecta.

La Matriz Extracelular (ECM): Interacciones con el SNS y el Eje HPA

La matriz extracelular (ECM) es más que un simple soporte estructural; es una red dinámica que regula la inflamación, el metabolismo y la señalización celular. A nivel molecular, la ECM está compuesta por proteínas estructurales como colágeno, elastina, lamininas y proteoglicanos, todas moduladas por el sistema nervioso simpático y el eje HPA. La activación crónica del SNS estimula la secreción de catecolaminas, que activan la vía de la integrina, promoviendo la degradación del colágeno y la activación de metaloproteinasas de matriz (MMPs). Esta degradación altera el equilibrio de la ECM y favorece un estado proinflamatorio crónico.

Además, el cortisol liberado por la activación crónica del eje HPA promueve la acumulación de productos de glicación avanzada (AGEs) y productos de lipoxidación avanzada (ALEs), lo que compromete aún más la integridad de la ECM. La dinámica sol-gel de la ECM, que regula su estado físico entre sólido y gelatinoso, también se ve afectada, impidiendo una adecuada señalización y reparación tisular. Restaurar la ECM requiere un conocimiento profundo de su estado biológico y actuar de manera precisa, modulando tanto el SNS como el eje HPA, para reducir la inflamación y restaurar el equilibrio metabólico.

Composición Corporal: Grasa Visceral e Intramuscular como Moduladores de la Microbiota

La composición corporal, en particular la acumulación de grasa visceral e intramuscular, juega un papel crítico en la modulación de la microbiota intestinal. A nivel molecular, la grasa visceral es un reservorio de macrófagos M1 proinflamatorios, que secretan citocinas como IL-1β, TNF-α y MCP-1, perpetuando un estado de inflamación crónica. Este estado inflamatorio no solo afecta el metabolismo sistémico, sino que también altera la composición microbiana intestinal, favoreciendo la disbiosis.

Además, los adipocitos secretan ácidos grasos libres (AGL) y adipocinas como leptina y resistina, que modulan la respuesta inmune y alteran la homeostasis intestinal. La recomposición corporal, al reducir los depósitos de grasa visceral, no solo mejora la sensibilidad a la insulina, sino que también disminuye la inflamación sistémica, permitiendo la restauración de una microbiota más saludable y equilibrada.

Centrarse exclusivamente en la microbiota intestinal ignora la complejidad del cuerpo humano y sus sistemas interconectados. La disbiosis intestinal es una consecuencia, no la causa, de desequilibrios en sistemas clave como el SNA, el eje HPA, la CPF, la ECM y la composición corporal. Un tratamiento verdaderamente eficaz para patologías crónicas requiere la modulación de estos sistemas, restaurando el equilibrio inflamatorio y metabólico que afecta indirectamente a la microbiota. Solo entonces se podrá lograr una recuperación sostenible y profunda de la salud intestinal.

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