SENESCENCIA CELULAR Y TERAPIAS EMERGENTES: UNA MIRADA BIOQUÍMICA Y MOLECULAR

SENESCENCIA CELULAR Y TERAPIAS EMERGENTES: UNA MIRADA BIOQUÍMICA Y MOLECULAR

La senescencia celular (SC) representa un proceso multifacético, donde células dañadas suspenden su ciclo celular para evitar la proliferación descontrolada y preservar la integridad del organismo. Sin embargo, la acumulación de estas células con el tiempo, especialmente a través del fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP), fomenta un microambiente inflamatorio que afecta la función de los tejidos y favorece el desarrollo de enfermedades crónicas.


El Problema Molecular: SASP y Disfunción Celular

Cuando las células entran en senescencia, expresan proteínas como p16 INK4a y p21 CIP1, que inhiben las quinasas dependientes de ciclina, bloqueando así la progresión del ciclo celular en la fase G1. Este cambio es impulsado por la acumulación de daño en el ADN y el estrés oxidativo, generando una señalización inflamatoria crónica a través del SASP.

El SASP consiste en la secreción de moléculas bioactivas como IL-1, IL-6, IL-8, y TNF-α, junto con factores de crecimiento y metaloproteinasas (MMP). Estas citoquinas y factores de crecimiento son regulados por vías de señalización clave como NF-κB, p38 MAPK, y mTOR, que amplifican la respuesta inflamatoria y favorecen la senescencia de células vecinas a través de un efecto paracrino. Este ciclo de activación, inflamación y daño tisular está en el núcleo de condiciones degenerativas y del envejecimiento.

Además, las células senescentes sufren disfunción mitocondrial, acumulando especies reactivas de oxígeno (ROS) que exacerban el daño celular y activan vías de señalización de inflamación, como la vía NLRP3 del inflamasoma, que amplifica el SASP y refuerza la inflamación crónica.


Senolíticos: Eliminación Específica de Células Senescentes

Los senolíticos están diseñados para inducir apoptosis en células senescentes al inhibir las vías de supervivencia que estas células han activado para evadir la muerte celular. Algunos de los senolíticos más relevantes incluyen:

1. Dasatinib y Quercetina (D+Q): Dasatinib inhibe la tirosina quinasa, lo cual afecta a las células senescentes al desestabilizar sus rutas de señalización dependientes de BCL-2 y p53. Por su parte, la quercetina actúa como un modulador de múltiples vías, afectando la PI3K/AKT y p53 y reduciendo los niveles de ROS. Juntos, D+Q favorecen la apoptosis en células senescentes de distintos tejidos y han mostrado efectos positivos en modelos de fibrosis pulmonar y neurodegeneración.

2. Fisetina: Esta molécula es un flavonoide que actúa sobre la vía NF-κB y regula la actividad de BCL-2, PI3K/AKT y el sistema antioxidante celular. La fisetina ha demostrado reducir la acumulación de células senescentes y disminuir la inflamación en tejidos mediante la modulación de ROS y la regulación de genes apoptóticos.

3. Navitoclax (ABT-263): Inhibe proteínas antiapoptóticas de la familia BCL-2 (incluyendo BCL-XL), esenciales para la supervivencia de células senescentes. Esta inhibición activa la apoptosis a través de la vía intrínseca mitocondrial, desencadenando la liberación de citocromo c y la activación de caspasas. Sin embargo, navitoclax también afecta a células hematopoyéticas normales, provocando efectos secundarios como trombocitopenia.


Senomórficos: Modulación del SASP sin Apoptosis

Los senomórficos representan una estrategia menos invasiva, enfocándose en la reducción de la inflamación y en la modulación del SASP sin inducir la muerte de las células senescentes. Entre los principales senomórficos encontramos:

1. Inhibidores de COX-2: COX-2 cataliza la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas inflamatorias, como la PGE2. Al inhibir COX-2, se reduce la producción de prostaglandinas proinflamatorias en el SASP, disminuyendo así la inflamación sistémica. Este enfoque es especialmente útil en condiciones inflamatorias crónicas donde el SASP actúa como un amplificador de la inflamación.

2. Moduladores de mTOR: La vía de señalización mTOR regula el crecimiento y la homeostasis celular. La inhibición de mTOR con compuestos como rapamicina reduce la síntesis de proteínas y atenúa el SASP, especialmente en células con senescencia inducida por daño en el ADN. A nivel molecular, la inhibición de mTOR también reduce la fosforilación de ribosomas y factores de transcripción asociados al SASP.

3. Inhibidores de NF-κB y C/EBPβ: NF-κB y C/EBPβ son factores de transcripción clave en la regulación de genes proinflamatorios del SASP. Su inhibición impide la expresión de IL-6, IL-8 y TNF-α, reduciendo el impacto del SASP sobre las células vecinas y limitando la propagación de la senescencia a través de la inflamación paracrina.

4. Vía GATA4/p62 y autofagia: La activación de la autofagia mediante la regulación de GATA4 y p62 permite la degradación de proteínas y orgánulos dañados, manteniendo la homeostasis celular y limitando el SASP. La autofagia actúa como un mecanismo de limpieza que previene la acumulación de productos de desecho en las células senescentes, ayudando a mantener la integridad tisular en presencia de células envejecidas.


Los senolíticos y senomórficos representan estrategias complementarias. Los senolíticos son efectivos en la eliminación de células senescentes, lo que permite mejorar la funcionalidad tisular en fases avanzadas del envejecimiento o en presencia de daños acumulativos graves. Por otro lado, los senomórficos ofrecen una opción menos invasiva y potencialmente más adecuada para el tratamiento a largo plazo, al modular el SASP y reducir la inflamación sin afectar directamente la viabilidad celular.

La combinación de ambos enfoques (senolíticos para la eliminación de células dañinas y senomórficos para controlar el microambiente inflamatorio) podría representar una estrategia integral para mejorar la calidad de vida y la longevidad en las personas mayores.

XAVIER MIRALPEIX - OLY

Xavier Miralpeix | Nutricionista Funcional y deportista olímpico. Especialista en nutrición antiinflamatoria. Planes personalizados con analíticas. Ayudo a perder peso, reducir inflamación y equilibrar tu metabolismo

2 meses

Gran aporte! Me pregunto si ciertos suplementos con efectos específicos sobre la senescencia y el SASP podrían también ser útiles en este contexto. Por ejemplo, la quercetina que ya comentas, que junto al dasatinib ha mostrado propiedades senolíticas en estudios preclínicos, podría complementar el enfoque eliminando células senescentes. ¿Quizás también añadiendo, el resveratrol que tiene efectos en la vía SIRT1, favoreciendo la reparación celular y mejorando la función mitocondrial? Por otro lado, suplementos como el ácido alfa-lipoico y la curcumina también podrían ser interesantes, ya que ambos tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que inhiben vías como NF-kB y mTOR, ayudando a reducir el SASP. ¿Consideras que estos compuestos podrían ofrecer una sinergia al combinarse con senolíticos o senomórficos, actuando en diferentes frentes para preservar la salud tisular y mitigar la inflamación crónica? ¿Cómo ves este tipo de combinaciones complementarías, evidentemente dentro de un contexto de estilo de vida adecuado con una buena nutrición, buena gestión del SNA y actividad física regular? Gracias y enhorabuena por este aporte.

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