Simulación molecular para detener el proceso de agregación de proteínas en enfermedades neurodegenerativas como ELA y Alzheimer

En los últimos años la aparición de determinadas enfermedades neurodegenerativas como el ELA o el Alzhéimer se ha relacionado con la agregación de proteínas ricas en aminoácidos aromáticos. En un reciente estudio desarrollado en colaboración entre la Universidad Politécnica de Madrid, la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Cambridge se ha estudiado mediante simulación computacional, el mecanismo molecular de unión de una de estas proteínas, consiguiendo suprimir su agregación patológica.

Enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) afectan a un número significativo de personas en todo el mundo, con un impacto económico global superior al 1% en la economía mundial. ¿Cuál es la causa de estos trastornos? Una de las hipótesis más extendidas es que la aparición de estas enfermedades se debe a la acumulación de proteínas que se agrupan formando fibras de amiloide.

Por lo tanto, en los últimos años, el desarrollo de fármacos para tratar estas enfermedades se ha centrado en intentar reducir la concentración de agregados de proteínas como Aβ3, FUS o TDP-43 (encontradas en pacientes con enfermedades como el Alzheimer, ELA o demencia frontotemporal). ¿Por qué ocurre esta agregación de proteínas? Una de las teorías más aceptadas es la presencia de regiones ricas en aminoácidos aromáticos (LARKS) que inducen la formación de estructuras en forma de láminas β y fibras de amiloide.

Además, hay cada vez más evidencia de que los distintos agregados de estas proteínas pueden tener diferentes efectos patológicos en los pacientes. Específicamente, los agregados intermedios de menor peso molecular exhiben una mayor toxicidad que los agregados de mayor tamaño. Por lo tanto, es fundamental comprender el mecanismo molecular de nucleación, crecimiento, y envejecimiento de estos agregados para poder diseñar fármacos y tratamientos adecuados para la cura de enfermedades neurodegenerativas.

Hasta ahora, las terapias contra estas enfermedades se han centrado en la eliminación de agregados tóxicos mediante fagocitosis. Sin embargo, otra posibilidad es la inhibición de los mecanismos de agregación de las proteínas. Para llevar a cabo este tipo de estrategias, se requiere un profundo conocimiento del mecanismo molecular subyacente.

En un reciente estudio publicado en Advanced Science por científicos de la UCM, UPM y Universidad de Cambridge, se han realizado simulaciones multiescala de dinámica molecular para profundizar en el mecanismo de formación de estructuras en forma de láminas β en proteínas con presencia de LARKS. Se ha diseñado un algoritmo dinámico que emula la formación de agregados de proteínas encontrados en pacientes con ELA, lo que ha permitido investigar en detalle el mecanismo molecular dominante.

Utilizando el algoritmo dinámico descrito, los investigadores han diseñado diferentes secuencias de proteínas en las que las regiones susceptibles de formar agregados (LARKS) se ubicaron en los extremos o en el centro de la proteína, encontrando que la ubicación en los extremos favorece la agregación. Basándose en esta información, el trabajo se centró en la proteína FUS, cuya agregación está relacionada con el ELA y la demencia frontotemporal. Tomando la proteína original como punto de partida, y simplemente reordenando algunos dominios de la secuencia se logró inhibir la agregación de esta proteína. En conjunto, el trabajo propone, desde una perspectiva molecular y mecanicista, nuevas estrategias para el diseño de proteínas que evitan la formación de agregados patológicos.

Este trabajo ha recibido financiación del Ministerio de Economía y Competitividad de España (PID2019-105898GA-C22) y la Comunidad de Madrid (España) bajo el Acuerdo Plurianual con la Universidad Politécnica de Madrid en el marco del Programa de Excelencia para Profesores Universitarios, en el contexto del V PRICIT (Programa Regional de Investigación e Innovación Tecnológica). Los autores agradecen el apoyo a la CAM y UPM para este trabajo a través del proyecto CavItieS, número APOYO-JOVENES-01HQ1S-129-B5E4MM y a la Universidad Politécnica de Madrid (www.upm.es) haber proporcionado recursos informáticos en el Supercomputador Magerit.

Autores: Samuel Blázquez (Prof. Ayudante de la UCM); Jorge R. Espinosa (Ramón y Cajal de la UCM e Investigador de la Universidad de Cambridge); Andrés R. Tejedor (Doctor por la UPM e Investigador de la Universidad de Cambridge); Jorge Ramírez (Catedrático de la UPM) y María M. Conde (Prof. Titular de la UPM). Referencia bibliográfica: Blázquez et al., "Location and Concentration of Aromatic-Rich Segments Dictates the Percolating Inter-Molecular Network and Viscoelastic Properties of Ageing Condensates". Adv. Sci. 2023, 2207742. DOI: 10.1002/advs.202207742. Factor de impacto (17.521). Publicado en Open Access