Terapia CAR-T. Aspectos básicos y novedades

En agosto de 2017, Novartis recibió la aprobación de la FDA para la primera terapia de células CAR T, Kymriah™, dirigida unas formas de leucemia. Más tarde, en octubre de 2017, lo haría Yescarta™, de Kite Pharma Inc., para tratar el linfoma de células B grandes.

¿Cómo funciona la terapia de células CAR-T?

Las células T modificadas por receptor de antígenos quiméricos (CAR), o terapia de células CAR-T, utilizan las células T del propio paciente para combatir el cáncer. Las células T del propio paciente son rediseñadas para expresar receptores de antígenos que mejoran la unión de las células T a las células cancerosas. Es una forma de aumentar los atributos de las células T que matan a las células cancerosas.

Para lograr esta hazaña, se eliminan los glóbulos blancos del paciente y se aíslan las células T. Las células T se modifican genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos en su superficie. Las células T modificadas se expanden en biorreactores y luego se reinyectan al mismo paciente. Una vez de vuelta en el paciente, las células T modificadas continúan expandiéndose y se unen preferentemente a las células cancerosas. Las células T luego hacen su trabajo destruyendo las células cancerosas.

¿Es segura la terapia con células CAR T?

Existen posibles efectos secundarios con las terapias celulares, especialmente con CAR-T, como el síndrome de liberación de citoquinas. Sin embargo, la FDA estaba al tanto de estos efectos secundarios, y de que hubo muertes durante los ensayos clínicos, pero aún así la autoridad regulatoria fue lo suficientemente alentada por los datos de eficacia para aprobar la terapia.

Ahora, la ciencia ha descubierto cómo estudiar mejor dos efectos secundarios peligrosos: el síndrome de liberación de citoquinas, que causa un conjunto de síntomas, y la neurotoxicidad; y descubrió que los bloqueadores de citoquinas, algunos de los cuales ya están aprobados para su uso en humanos, pueden mejorar las condiciones y la supervivencia de los animales en estudios preclínicos [1,2] .

Selección de pacientes.

La terapia CAR-T se ha posicionado como uno de los grandes avances en el tratamiento oncológico, pero no todos los pacientes responderán.

Este es el caso de la leucemia linfocítica crónica (CLL) refractaria o recurrente, donde se han observado respuestas antitumorales completas y duraderas sólo en el 26% de los pacientes, en contraste con la tasa de remisión completa, y superior al 90%, que se ha observado en la leucemia linfoblástica aguda (ALL).

Las características del tumor, de la enfermedad o del paciente parecen no ser suficientes por sí mismas para distinguir los resultados clínicos y predecir la respuesta al tratamiento. En cambio, parece que la "capacidad intrínseca de las células T" juega un papel importante en mediar la remisión completa a largo plazo.

Investigadores de la Universidad de Pensilvania (Filadelfia) encontraron que los pacientes con CLL que mostraron una remisión sostenida tenían células T citotóxicas más saludables y con propiedades de "memoria", caracterizadas por ser CD27+CD45RO-CD8+. Por lo tanto, los pacientes con una frecuencia elevada de las células T CD8+ que expresan este fenotipo tenían más probabilidades de responder efectivamente a la terapia de células T redirigidas CD19 (CD19-redirected T-cell therapy) que los pacientes con una menor frecuencia de esta población [3].

De esta manera, este hallazgo podría tener un efecto dramático en la selección de pacientes, así como permitir la modificación inmune que mejorará la eficacia de este tratamiento.

 [1] T. Giavridis et al. CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nature Medicine 2018; 24:731–738

[2] M. Norelli et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nature Medicine 2018; 24:739–748

[3] Fraietta JA et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nature Medicine 2018; 24: 563–571