1.   Proizvajalci zdravilnih učinkovin (v nadaljnjem besedilu: proizvajalec) vzpostavijo, dokumentirajo in izvajajo učinkovit sistem za upravljanje kakovosti teh snovi v proizvodnih dejavnostih, ki jih izvajajo (v nadaljnjem besedilu: proizvodni postopek). Sistem zagotavlja aktivno udeležbo vodstvenega osebja in osebja, ki dela v proizvodnji.

Sistem zagotavlja, da zdravilne učinkovine izpolnjujejo specifikacije za njihovo kakovost in čistost, določene v skladu s členom 12(1).

Sistem vključuje ukrepe za obvladovanje tveganja na področju kakovosti.

2.   Proizvajalec imenuje enoto za kakovost, ki je neodvisna od proizvodne enote in je odgovorna za zagotavljanje in nadzor kakovosti.

3.   Proizvajalec izvaja redne notranje revizije in sprejema nadaljnje ukrepe v zvezi z ugotovitvami.

1.   Proizvajalec zagotovi ustrezno število osebja, ki ima potrebne kvalifikacije, pridobljene preko izobraževanja, usposabljanja ali izkušenj na področju izvajanja in nadzora proizvodnje zdravilnih učinkovin.

2.   Osebje skrbi za dobre sanitarne in higienske razmere na območju proizvodnje. Člani osebja ne dostopajo do proizvodnega območja, če:

1.   Zgradbe in objekti, ki se uporabljajo za proizvodnjo zdravilnih učinkovin, so locirani, zasnovani in zgrajeni tako, da ustrezajo predvidenim postopkom in olajšajo čiščenje in vzdrževanje, ob upoštevanju vrste in stopnje proizvodnje, za katero se te zgradbe in objekti uporabljajo.

Objekti in pretok materiala ter osebja v objektih so zasnovani tako, da se različne snovi in materiali hranijo ločeno in ne onesnažujejo drug drugega.

2.   Zgradbe se ustrezno vzdržujejo, popravljajo in ohranjajo v čistem stanju.

3.   Zdravilne učinkovine, ki povzročajo preobčutljivost, se proizvajajo v ločenih proizvodnih območjih.

Pri izvajanju proizvodnih dejavnosti proizvajalec oceni potrebo po ločenih proizvodnih območjih za druge zdravilne učinkovine, ki so lahko škodljive za zdravje ljudi zaradi njihove potentnosti, toksičnosti ali infektivnosti. Pri oceni se ovrednoti tveganje za zdravje ljudi, ki ga predstavljajo navedene zdravilne učinkovine, ob upoštevanju potentnosti, toksičnosti in infektivnosti zdravilne učinkovine ter obstoječih postopkov za zmanjševanje tveganja. Ocena se dokumentira v pisni obliki.

Kadar ocena pokaže tveganje za zdravje ljudi, se zdravilna učinkovina proizvaja v ločenih proizvodnih območjih.

1.   Oprema, ki se uporablja pri proizvodnji zdravilnih učinkovin, je ustrezno oblikovana, velika in locirana za predvideno uporabo, čiščenje, vzdrževanje in, kjer je primerno, higienizacijo.

Oprema je sestavljena in upravljana tako, da površine, ki pridejo v stik s surovinami, vhodnimi materiali zdravilne učinkovine, intermediati zdravilne učinkovine ali zdravilnimi učinkovinami, ne spremenijo kakovosti surovin, vhodnih materialov zdravilne učinkovine, intermediatov zdravilne učinkovine ali zdravilnih učinkovin do te mere, da ne bi bili več v skladu s specifikacijami, določenimi v skladu s členom 12(1).

2.   Proizvajalec vzpostavi pisne postopke za čiščenje opreme in naknadno preverjanje njene primernosti za uporabo v proizvodnem postopku.

3.   Nadzor, tehtanje, merjenje, spremljanje in preskusna oprema, ki je bistvenega pomena za zagotavljanje kakovosti zdravilne učinkovine, se prilagodijo v skladu s pisnimi postopki in vzpostavljenim razporedom.

1.   Proizvajalec vzpostavi in vzdržuje sistem dokumentiranja in pisne postopke, ki zajemajo proizvodni postopek.

Vsi dokumenti v zvezi s proizvodnim postopkom se pripravijo, pregledajo, odobrijo in razširjajo skladno s pisnimi postopki.

Proizvajalec hrani evidence za vsaj naslednje elemente v zvezi s proizvodnim postopkom:

Izdajanje, pregledovanje, zamenjevanje in odstranjevanje dokumentov, ki se nanašajo na proizvodni postopek, se kontrolirajo, podatki o njihovem pregledu, zamenjavi in odstranitvi pa se hranijo.

2.   Vse s kakovostjo povezane dejavnosti, ki se izvajajo med proizvodnim postopkom, se evidentirajo takrat, ko se izvedejo. Kakršno koli odstopanje od pisnih postopkov iz člena 7(1) se dokumentira in pojasni. Odstopanja, ki vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine ali zaradi katerih zdravilna učinkovina ne izpolnjuje zahtev iz člena 12(1), se preučijo, preiskava in njeni zaključki pa se dokumentirajo.

3.   Po opravljenih dejavnostih proizvodnje in nadzora proizvajalec hrani vse evidence o proizvodnji in nadzoru vsaj eno leto od datuma izteka roka uporabnosti serije. Za zdravilne učinkovine z datumi ponovnega preskušanja proizvajalec hrani evidenco vsaj tri leta potem, ko je bila popolna serija dana v promet.

1.   Proizvajalec ima vzpostavljene pisne postopke za zagotavljanje kakovosti vhodnih snovi, ki zajemajo naslednje elemente:

2.   Proizvajalec ima vzpostavljen sistem za ocenjevanje dobaviteljev kritičnih surovin.

1.   Proizvodne dejavnosti se kontrolirajo, da se spremlja in prilagaja proizvodni postopek ali da se preveri, ali zdravilna učinkovina ustreza specifikacijam o kakovosti in čistosti v skladu s členom 12(1). Proizvodne dejavnosti, ki so ključnega pomena za zagotovitev, da zdravilna učinkovina izpolnjuje specifikacije o kakovosti iz člena 12(1), se izvajajo pod vizualnim nadzorom kvalificiranega osebja ali podobnim ustreznim nadzorom.

2.   Tehtanje in merjenje surovin in vhodnih snovi zdravilnih učinkovin sta natančna in se izvajata na način, ki ne vpliva na njihovo primernost za uporabo.

3.   Proizvodne dejavnosti, vključno s kakršno koli dejavnostjo, ki sledi čiščenju intermediatov zdravilne učinkovine ali zdravilne učinkovine, se izvajajo tako, da se prepreči onesnaženje surovin, vhodnih snovi zdravilne učinkovine, intermediatov zdravilne učinkovine in zdravilne učinkovine z drugimi materiali.

1.   Zabojniki zagotavljajo ustrezno zaščito pred kvarjenjem ali onesnaženjem zdravilne učinkovine od trenutka, ko se zdravilna učinkovina zapakira, do trenutka, ko se uporabi pri proizvodnji zdravil.

2.   Skladiščenje, tiskanje in uporaba oznak na embalaži zdravilnih učinkovin se nadzirajo. Oznake vsebujejo informacije, ki so potrebne za zagotovitev kakovosti zdravilne učinkovine.

1.   Proizvajalec določi specifikacije za kakovost in čistost zdravilne učinkovine, ki jo proizvaja, in za surovine, vhodne snovi zdravilne učinkovine in intermediate zdravilne učinkovine, ki se uporabljajo v tem postopku.

2.   Izvedejo se laboratorijski testi, da se preveri skladnost s specifikacijami iz odstavka 1.

Proizvajalec izda certifikate o analizi za vsako serijo zdravilne učinkovine na zahtevo:

3.   Proizvajalec spremlja stabilnost zdravilne učinkovine preko študij stabilnosti. Datumi izteka roka uporabnosti ali ponovnega preskušanja zdravilnih učinkovin se določijo na podlagi ocene podatkov iz študij stabilnosti. Ustrezno identificirani vzorci zdravilnih učinkovin se hranijo v skladu z načrtom vzorčenja, določenim na podlagi roka uporabnosti zdravilne učinkovine.

1.   Proizvajalec oceni morebiten vpliv vseh sprememb proizvodnega postopka, ki lahko vplivajo na proizvodnjo in nadzor zdravilne učinkovine, na kakovost zdravilne učinkovine, preden začne uvajati te spremembe.

2.   Spremembe proizvodnega postopka, ki negativno vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine, se ne uvedejo.

3.   Proizvajalec zdravilne učinkovine nemudoma obvesti proizvajalce zdravil, ki jih oskrbuje z zdravilno učinkovino, o vseh spremembah proizvodnega postopka, ki lahko vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine.

1.   Serije zdravilnih učinkovin in intermediati zdravilnih učinkovin, ki ne ustrezajo specifikacijam, določenim v skladu s členom 12(1), se zavrnejo, označijo kot zavrnjeni in dajo v karanteno.

2.   Proizvajalec, ki obdeluje ali predeluje zavrnjene serije zdravilne učinkovine, ki niso v skladu s specifikacijami, ali predeluje surovine in topila za ponovno uporabo v proizvodnem postopku, se ravna po postopkih, določenih v skladu s členom 7(1), in izvaja ustrezne kontrole za zagotovitev, da:

3.   Vrnjene zdravilne učinkovine se označijo kot take in dajo v karanteno.

1.   Proizvajalec evidentira in razišče vse pritožbe, ki so povezane s kakovostjo.

2.   Proizvajalec določi postopke za odpoklic zdravilnih učinkovin iz prometa.

3.   Kadar odpoklicana zdravilna učinkovina predstavlja resno nevarnost za javno zdravje, proizvajalec nemudoma obvesti pristojne organe.

1.   Dejavnost proizvodnje ali z njo povezana dejavnost, ki jo v imenu proizvajalca zdravilne učinkovine izvaja druga stranka (v nadaljnjem besedilu: pogodbeni proizvajalec), je predmet pisne pogodbe.

V pogodbi se jasno opredelijo odgovornosti pogodbenega proizvajalca v zvezi z dobro proizvodno prakso.

2.   Proizvajalec zdravilne učinkovine nadzira, da so dejavnosti, ki jih izvaja pogodbeni proizvajalec, v skladu z dobro proizvodno prakso.

3.   Dejavnost proizvodnje ali z njo povezana dejavnost, ki je bila zaupana pogodbenemu proizvajalcu, se ne odda v podizvajanje tretji osebi brez predhodnega pisnega soglasja proizvajalca zdravilne učinkovine.