Alcaloïdes & Métabolisme - Alternatives à la Berbérine ?

1. INTRODUCTION

Entre la montée en puissance des maladies de civilisation et la tendance "Ozempic" venue d'Outre-Atlantique, la Berbérine, alcaloïde isoquinoléique issue de diverses plantes dont Berberis artistata, s'impose progressivement sur le devant de la scène nutraceutique. Autrefois réservée aux "marques prescripteurs" (entendez par là les marques qui vendent essentiellement via prescription de thérapeutes), la molécule intéresse désormais les équipes innovation d'acteurs plus importants de la nutraceutique naturelle.

Pourtant, elle est aujourd'hui la source de nombreuses discussions entre départements Innovation & départements réglementaires. En effet, ces derniers mettent en avant les réserves de diverses autorités nationales au sein de l'Union Européenne au sujet de la Berbérine. Cette dernière serait considérée comme ayant potentiellement une activité pharmacologique et ne pourrait donc pas être utilisée dans un complément alimentaire. Dans ce climat d'incertitude, certains hésite donc à franchir le pas.

Fort heureusement, les alcaloïdes présentant un intérêt dans le cadre de la régulation métabolique ne se limitent pas à la seule berbérine [1-3] et certains d'entre eux sont même présents en quantité significative dans des extraits de plantes non-novel food, offrant une alternative intéressante.

Dans cet article, je vous propose 3 autres alcaloïdes d'intérêt dans la cadre de la santé métabolique:

2. TROIS ALTERNATIVES NUTRACEUTIQUES

1) Nuciférine

La Nuciférine est un alcaloïde aporphinique présent dans diverses espèces de nénuphars et de lotus. Parmi celles-ci, le lotus sacré (Nelumbo nucifera), dont les feuilles et graines sont riches en Nuciferine, est considéré comme non-novel food et offre donc une opportunité d'innovation facile d'accès en nutraceutique. On prendra cependant garde d'assurer un contrôle rapproché du sourcing, la plante étant souvent récoltée dans des points d'eau dont la qualité environnementale n'est pas toujours "optimale".

Plusieurs études mettent en avant son potentiel de le cadre de la santé métabolique [4-14] ainsi que dans divers contextes inflammatoires (de l'inflammation articulaire à l'endométriose).

2) Trigonelline

La Trigonelline est un alcaloïde pyridinique présent dans diverses plantes, notamment les graines de fenugrec (Trigonella foenum-graecum). Ces graines étant considérées comme non-novel food, la trigonelline offre une opportunité d'innovation facile d'accès en nutraceutique.

Plusieurs études mettent en avant son potentiel de le cadre de la santé métabolique [15-21] ainsi que son intérêt en tant qu'actif neuroprotecteur, notamment.

Cerise sur le gâteau, les extraits de graines de fenugrec sont également riches en saponines dont la Diosgenine. Ces molécules semblent également présenter un intérêt dans le cadre de la santé métabolique : une pierre; deux coups. En France, BECARRE NATURAL propose un extrait de Fenugrec titré à la fois en saponines et en trigonelline.

3) 1-Désoxynojirimycine

La 1-Désoxynojirimycine (1-DNJ) est un alcaloïde naturellement présent dans le Mûrier blanc (Morus alba). Elle est principalement connue pour ses propriétés inhibitrice sur la glucosidase, lui conférant des propriétés de régulation la glycémie post-prandiale. Son action sur le métabolisme ne se limite cependant pas à cette seule inhibition, comme en témoigne la littérature, que ce soit sur le métabolisme glycémique [22-29] ou lipidique [30-32].

Notons qu'un extrait de Morus alba standardisé à 5% de 1-DNJ, le Reducose développé par Phynova Group Ltd est déjà présent sur le marché européen et dispose d'études cliniques et pré-cliniques propriétaires particulièrement intéressantes [33-37].

3. REFERENCES

[1] Amssayef A, Eddouks M (2023) - "Alkaloids as Promising Agents for the Management of Insulin Resistance: A Review." Curr Pharm Des. 2023;29(39):3123-3136. doi: 10.2174/0113816128270340231121043038.

[2] Wang FX, Zhu N, Zhou F, Lin DX (2021) - "Natural Aporphine Alkaloids with Potential to Impact Metabolic Syndrome." Molecules. 2021 Oct 10;26(20):6117. doi: 10.3390/molecules26206117.

[3] Alkanad M, Hani U, V AH, Ghazwani M, Haider N, Osmani RAM, M D P, Hamsalakshmi, Bhat R (2024) - "Bitter yet beneficial: The dual role of dietary alkaloids in managing diabetes and enhancing cognitive function." Biofactors. 2024 Jul-Aug;50(4):634-673. doi: 10.1002/biof.2034. Epub 2024 Jan 2.

[4] Ren X, Chen H, Wang H, Wang Y, Huang C, Pan H (2024) - "Advances in the pharmacological effects and mechanisms of Nelumbo nucifera gaertn. Extract nuciferine." J Ethnopharmacol. 2024 Sep 15;331:118262. doi: 10.1016/j.jep.2024.118262. Epub 2024 Apr 24.

[5] Sun J, Fan J, Li T, Yan X, Jiang Y (2022) - "Nuciferine Protects Against High-Fat Diet-Induced Hepatic Steatosis via Modulation of Gut Microbiota and Bile Acid Metabolism in Rats." J Agric Food Chem. 2022 Sep 28;70(38):12014-12028. doi: 10.1021/acs.jafc.2c04817. Epub 2022 Sep 15.

[6] Wang Y, Yao W, Li B, Qian S, Wei B, Gong S, Wang J, Liu M, Wei M (2020) - "Nuciferine modulates the gut microbiota and prevents obesity in high-fat diet-fed rats." Exp Mol Med. 2020 Dec;52(12):1959-1975. doi: 10.1038/s12276-020-00534-2. Epub 2020 Dec 1.

[7] Guo F, Yang X, Li X, Feng R, Guan C, Wang Y, Li Y, Sun C (2013) - "Nuciferine prevents hepatic steatosis and injury induced by a high-fat diet in hamsters." PLoS One. 2013 May 15;8(5):e63770. doi: 10.1371/journal.pone.0063770. Print 2013.

[8] Zhang DD, Zhang JG, Wu X, Liu Y, Gu SY, Zhu GH, Wang YZ, Liu GL, Li XY (2015) - "Nuciferine downregulates Per-Arnt-Sim kinase expression during its alleviation of lipogenesis and inflammation on oleic acid-induced hepatic steatosis in HepG2 cells." Front Pharmacol. 2015 Oct 21;6:238. doi: 10.3389/fphar.2015.00238. eCollection 2015.

[9] Yu Y, Lu J, Sun L, Lyu X, Chang XY, Mi X, Hu MG, Wu C, Chen X (2021) - "Akkermansia muciniphila: A potential novel mechanism of nuciferine to improve hyperlipidemia." Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:111014. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111014. Epub 2020 Nov 26.

[10] Zhu X, Si F, Hao R, Zheng J, Zhang C (2023) - "Nuciferine Protects against Obesity-Induced Nephrotoxicity through Its Hypolipidemic, Anti-Inflammatory, and Antioxidant Effects." J Agric Food Chem. 2023 Dec 6;71(48):18769-18779. doi: 10.1021/acs.jafc.3c05735. Epub 2023 Nov 25

[11] Shi Z, Fang ZY, Gao XX, Yu H, Zhu YW, Ouyang HL, Song YX, Du XL, Wang Z, Li XW, Liu GW (2021) - "Nuciferine improves high-fat diet-induced obesity via reducing intestinal permeability by increasing autophagy and remodeling the gut microbiota." Food Funct. 2021 Jul 5;12(13):5850-5861. doi: 10.1039/d1fo00367d.

[12] Du X, Di Malta C, Fang Z, Shen T, Niu X, Chen M, Jin B, Yu H, Lei L, Gao W, Song Y, Wang Z, Xu C, Cao Z, Liu G, Li X (2022) - "Nuciferine protects against high-fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance via activating TFEB-mediated autophagy-lysosomal pathway." Acta Pharm Sin B. 2022 Jun;12(6):2869-2886. doi: 10.1016/j.apsb.2021.12.012. Epub 2021 Dec 22.

[13] Zhang C, Deng J, Liu D, Tuo X, Xiao L, Lai B, Yao Q, Liu J, Yang H, Wang N (2018) - "Nuciferine ameliorates hepatic steatosis in high-fat diet/streptozocin-induced diabetic mice through a PPARalpha/PPARgamma coactivator-1alpha pathway." Br J Pharmacol. 2018 Nov;175(22):4218-4228. doi: 10.1111/bph.14482. Epub 2018 Oct 11.

[14] Nguyen KH, Ta TN, Pham TH, Nguyen QT, Pham HD, Mishra S, Nyomba BL (2012) - "Nuciferine stimulates insulin secretion from beta cells-an in vitro comparison with glibenclamide." J Ethnopharmacol. 2012 Jul 13;142(2):488-95. doi: 10.1016/j.jep.2012.05.024. Epub 2012 May 23.

[15] Liang Y, Dai X, Cao Y, Wang X, Lu J, Xie L, Liu K, Li X (2023) - "The neuroprotective and antidiabetic effects of trigonelline: A review of signaling pathways and molecular mechanisms." Biochimie. 2023 Mar;206:93-104. doi: 10.1016/j.biochi.2022.10.009. Epub 2022 Oct 17.

[16] Afifi NA, Ramadan A, Erian EY, Saleh DO, Sedik AA, Badawi M, El Hotaby W (2017) - "Trigonelline attenuates hepatic complications and molecular alterations in high-fat high-fructose diet-induced insulin resistance in rats." Can J Physiol Pharmacol. 2017 Apr;95(4):427-436. doi: 10.1139/cjpp-2016-0269. Epub 2016 Oct 12.

[17] Li Y, Li Q, Wang C, Lou Z, Li Q (2019) - "Trigonelline reduced diabetic nephropathy and insulin resistance in type 2 diabetic rats through peroxisome proliferator-activated receptor-gamma." Exp Ther Med. 2019 Aug;18(2):1331-1337. doi: 10.3892/etm.2019.7698. Epub 2019 Jun 21.

[18] Sharma L, Lone NA, Knott RM, Hassan A, Abdullah T (2018) - "Trigonelline prevents high cholesterol and high fat diet induced hepatic lipid accumulation and lipo-toxicity in C57BL/6J mice, via restoration of hepatic autophagy." Food Chem Toxicol. 2018 Nov;121:283-296. doi: 10.1016/j.fct.2018.09.011. Epub 2018 Sep 9.

[19] Zhou J, Zhou S, Zeng S (2013) - "Experimental diabetes treated with trigonelline: effect on beta cell and pancreatic oxidative parameters." Fundam Clin Pharmacol. 2013 Jun;27(3):279-87. doi: 10.1111/j.1472-8206.2011.01022.x. Epub 2011 Dec

[20] Khound R, Shen J, Song Y, Santra D, Su Q (2018) - "Phytoceuticals in Fenugreek Ameliorate VLDL Overproduction and Insulin Resistance via the Insig Signaling Pathway." Mol Nutr Food Res. 2018 Mar;62(5). doi: 10.1002/mnfr.201700541. Epub 2018 Feb 19.

[21] Zhou J, Chan L, Zhou S (2012) - "Trigonelline: a plant alkaloid with therapeutic potential for diabetes and central nervous system disease." Curr Med Chem. 2012;19(21):3523-31. doi: 10.2174/092986712801323171.

[22]Mela DJ, Alssema M, Hiemstra H, Hoogenraad AR, Kadam T (2024) - "Effect of Low-Dose Mulberry Fruit Extract on Postprandial Glucose and Insulin Responses: A Randomized Pilot Trial in Individuals with Type 2 Diabetes." Nutrients. 2024 Jul 9;16(14):2177. doi: 10.3390/nu16142177.

[23] Zhang Y, Li L, Chai T, Xu H, Du HY, Jiang Y (2024) - "Mulberry leaf multi-components exert hypoglycemic effects through regulation of the PI-3K/Akt insulin signaling pathway in type 2 diabetic rats." J Ethnopharmacol. 2024 Jan 30;319(Pt 3):117307. doi: 10.1016/j.jep.2023.117307. Epub 2023 Nov 7.

[24] Wen F, Dai P, Song Z, Jin C, Ji X, Hou J, Liu N (2022) - "Alleviating effect of mulberry leaf 1-deoxynojirimycin on resistin-induced hepatic steatosis and insulin resistance in mice." J Physiol Pharmacol. 2022 Dec;73(6). doi: 10.26402/jpp.2022.6.07. Epub 2023 Apr 17.

[25] Fongsodsri K, Thaipitakwong T, Rujimongkon K, Kanjanapruthipong T, Ampawong S, Reamtong O, Aramwit P (2022) - "Mulberry-Derived 1-Deoxynojirimycin Prevents Type 2 Diabetes Mellitus Progression via Modulation of Retinol-Binding Protein 4 and Haptoglobin." Nutrients. 2022 Oct 28;14(21):4538. doi: 10.3390/nu14214538.

[26] Ren X, Xing Y, He L, Xiu Z, Yang L, Han A, Jia Q, Dong Y (2022) - "Effect of 1-Deoxynojirimycin on insulin resistance in prediabetic mice based on next-generation sequencing and intestinal microbiota study." J Ethnopharmacol. 2022 May 10;289:115029. doi: 10.1016/j.jep.2022.115029. Epub 2022 Jan 22.

[27] Thaipitakwong T, Supasyndh O, Rasmi Y, Aramwit P (2020) - "A randomized controlled study of dose-finding, efficacy, and safety of mulberry leaves on glycemic profiles in obese persons with borderline diabetes." Complement Ther Med. 2020 Mar;49:102292. doi: 10.1016/j.ctim.2019.102292. Epub 2019 Dec 31.

[28] Li Q, Wang Y, Dai Y, Shen W, Liao S, Zou Y (2019) - "1-Deoxynojirimycin modulates glucose homeostasis by regulating the combination of IR-GlUT4 and ADIPO-GLUT4 pathways in 3T3-L1 adipocytes." Mol Biol Rep. 2019 Dec;46(6):6277-6285. doi: 10.1007/s11033-019-05069-y. Epub 2019 Nov 12.

[29] Hu TG, Wen P, Shen WZ, Liu F, Li Q, Li EN, Liao ST, Wu H, Zou YX (2019) - "Effect of 1-Deoxynojirimycin Isolated from Mulberry Leaves on Glucose Metabolism and Gut Microbiota in a Streptozotocin-Induced Diabetic Mouse Model." J Nat Prod. 2019 Aug 23;82(8):2189-2200. doi: 10.1021/acs.jnatprod.9b00205. Epub 2019 Aug 8.

[30] Zheng J, Zhu L, Hu B, Zou X, Hu H, Zhang Z, Jiang N, Ma J, Yang H, Liu H (2019) - "1-Deoxynojirimycin improves high fat diet-induced nonalcoholic steatohepatitis by restoring gut dysbiosis." J Nutr Biochem. 2019 Sep;71:16-26. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.05.013. Epub 2019 Jun 8.

[31] Sheng Y , Liu J , Zheng S , Liang F , Luo Y , Huang K , Xu W , He X (2019) - "Mulberry leaves ameliorate obesity through enhancing brown adipose tissue activity and modulating gut microbiota." Food Funct. 2019 Aug 1;10(8):4771-4781. doi: 10.1039/c9fo00883g. Epub 2019 Jul 17.

[32] Kong WH, Oh SH, Ahn YR, Kim KW, Kim JH, Seo SW (2008) - "Antiobesity effects and improvement of insulin sensitivity by 1-deoxynojirimycin in animal models." J Agric Food Chem. 2008 Apr 23;56(8):2613-9. doi: 10.1021/jf073223i. Epub 2008 Mar 26.

[33] Lee D, Baek JY, Choi YJ, Han MJ, Kim SH, Kim TH, Lee S, Kang KS (2024) - "Glucose-lowering effect of Reducose enriched with 1-deoxynojirimycin and l-leucine: Studies on insulin secretion in INS-1 cells and reduction of blood glucose in diabetic rats." Heliyon. 2024 Feb 1;10(3):e25499. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e25499. eCollection 2024 Feb 15.

[34] Thondre PS, Butler I, Tammam J, Achebe I, Young E, Lane M, Gallagher A (2024) - "Understanding the Impact of Different Doses of Reducose® Mulberry Leaf Extract on Blood Glucose and Insulin Responses after Eating a Complex Meal: Results from a Double-Blind, Randomised, Crossover Trial." Nutrients. 2024 May 29;16(11):1670. doi: 10.3390/nu16111670.

[35] Murbach TS, Glávits R, Endres JR, Hirka G, Pasics Szakonyiné I (2024) - "A 90-day preclinical toxicological evaluation in rats of a highly purified and concentrated mulberry leaf extract." J Appl Toxicol. 2024 Jun 4. doi: 10.1002/jat.4644.

[36] Thondre PS, Lightowler H, Ahlstrom L, Gallagher A (2021) - "Mulberry leaf extract improves glycaemic response and insulaemic response to sucrose in healthy subjects: results of a randomized, double blind, placebo-controlled study." Nutr Metab (Lond). 2021 Apr 15;18(1):41. doi: 10.1186/s12986-021-00571-2.

[37] Lown M, Fuller R, Lightowler H, Fraser A, Gallagher A, Stuart B, Byrne C, Lewith G (2017) - "Mulberry-extract improves glucose tolerance and decreases insulin concentrations in normoglycaemic adults: Results of a randomised double-blind placebo-controlled study." PLoS One. 2017 Feb 22;12(2):e0172239. doi: 10.1371/journal.pone.0172239. eCollection 2017.