Micronutrizione a sostegno delle difese immunitarie

Le funzioni principali del sistema immunitario consistono nel proteggere l’organismo umano da infezioni ad opera di microrganismi patogeni quali virus e batteri, riparare danni ai tessuti e fornire una sorveglianza continua contro lo sviluppo di cellule tumorali.

Per svolgere appieno le sue funzioni, il sistema immunitario necessita di un adeguato apporto di macro- e micronutrienti. Le carenze micronutrizionali gravi sono frequenti nei paesi in via di sviluppo, mentre nei paesi industrializzati sono endemiche le carenze subcliniche dovute per lo più a diete a base di alimenti processati, ricche di calorie ma povere di nutrienti. I principali micronutrienti classici (vitamine e minerali) che sostengono il normale funzionamento del sistema immunitario e le difese naturali in generale sono:

-    vitamina D

-    vitamina C

-    zinco

-    selenio

-    magnesio.

 Oltre a questi, numerosi studi clinici hanno mostrato che alcuni principi attivi contenuti negli estratti di piante come la curcuma e l’echinacea possono modulare (nel caso della curcuma) o stimolare (nel caso dell’echinacea) le difese immunitarie.

In ultimo, non possiamo dimenticare il ruolo del microbioma e delle funzioni barriera degli epiteli, che costituiscono il primo livello di difesa nei confronti dei patogeni. Il nostro organismo è costantemente a contatto con trilioni di batteri, virus, funghi e altri microrganismi che contribuiscono al mantenimento dell’integrità delle mucose e quindi delle difese immunitarie. Il muco riveste gli endoteli di tutti i tessuti e costituisce la prima barriera fisico/chimica contro l’ingresso di microrganismi patogeni. Per questo motivo è importante supportarne la normale produzione e composizione.

 Vitamina D

Da tempo nota per i suoi effetti sul controllo dell’omeostatsi del calcio e la salute dell’osso, oggi sappiamo che la vitamina D ha effetti importanti anche nella regolazione delle funzioni immunitarie. Il suo recettore VDR (Vitamin D receptor) è espresso in ogni cellula immunitaria del nostro organismo: linfociti B e T, monociti, macrofagi e cellule dendritiche. Le stesse cellule immunitarie sono in grado di convertire il 25(OH)D3 nella forma attiva 1,25(OH)2D3, responsabile dell’attività immuno-regolatoria (Sassi F. et al., 2018; Lin R, 2016).

La vitamina D viene assunta con gli alimenti solo in piccola parte (20%), il resto è prodotto a seguito dell’esposizione alla radiazioni solare (in particolare agli UVB) per conversione di un derivato del colesterolo nella provitamina D colecalciferolo. Questo processo avviene nel derma cutaneo. La vitamina D3 così prodotta viene in seguito attivata mediante due reazioni di idrossilazione, la prima a livello epatico e la seconda a livello renale (Sassi F. et al., 2018).

La forma attiva della vitamina D agisce stimolando la sintesi di defensine e catelicidine, due famiglie di peptidi antibatterici che vengo sintetizzate da macrofagi, monociti e altre cellule dell’immunità innata, così come dalle cellule dell’epitelio intestinale. Inoltre, l’1,25(OH)2D3 è in grado di stimolare la chemiotassi delle cellule dell’immunità e di potenziare l’attività fagocita dei macrofagi, potenziare le funzioni di barriera degli epiteli e agire come modulatore della permeabilità intestinale. L’effetto complessivo sull’immunità innata è quindi stimolatorio e favorisce la clearance di microrganismi patogeni quali batteri, funghi e virus (Lin R, 2016; Sassi F. et al., 2018; Wu D. et al., 2019).

La Vitamina D è inoltre in grado di modulare l’espressione e l’attività delle cellule dell’immunità acquisita Th1 e Th17 (riducendone l’attività e la sintesi di citochine proinfiammatorie), Th2 e Treg [1] (potenziandone, al contrario, l’attività), e APC (antigen presenting cell), come le cellule dendritiche, che fanno da ponte tra i due bracci dell’immunità (Bivona G et al., 2018; Sassi F. et al., 2018; Wu D. et al., 2019). Si ritiene che l’effetto complessivo della vitamina D sulle cellule dell’immunità acquisita sia mediato proprio dalla sua azione sulle cellule dendritiche, e che la loro maturazione venga direzionata verso un fenotipo tollerante (Wu D. et al., 2019).

Una recente metanalisi di 25 studi clinici ha evidenziato come l’incidenza di infezioni acute del tratto respiratorio era notevolmente più bassa nei pazienti che facevano supplementazione con vitamina D (Chang SW&Lee HC, 2019; Martineau AL et al., 2017).

Adeguati livelli ematici di vitamina D sono quindi necessari per il corretto funzionamento del sistema immunitario, sia in termini di potenziamento delle difese immunitarie innate contro microrganismi patogeni, sia per regolare l’attività della risposta immunitaria acquisita.

La dose giornaliera consigliata è di 2000UI. Gli esperti del ministero della salute affermano che la somministrazione giornaliera è preferibile rispetto ai boli bisettimanali o mensili. L’Efsa e la comunità europea autorizzano quindi i prodotti di integrazione alimentare contenenti il prezioso ormone-vitamina a utilizzare il claim: La vitamina D contribuisce al normale funzionamento del sistema immunitario.

Vitamina C

L’acido ascorbico, o vitamina C, è ben nota per il suo effetto antiossidante e immunomodulante. Il contenuto di vitamina C nelle cellule immunitarie varia da 3,5 a 1,5 μΜ, a seconda del tipo di cellula considerata, e riflette la concentrazione plasmatica di circa 50 μΜ, in un soggetto che consuma giornalmente una quota di vitamina C superiore a 100mg (Ang A et al., 2018).

La quota intracellulare di vitamina C è estremamente importante, essendo cofattore di numerosi enzimi coinvolti nel metabolismo e nel controllo epigenetico delle cellule immunitarie (Ang A et al., 2018).

La vitamina C è fondamentale per il mantenimento dell’integrità delle barriere mucosali, ad esempio nel tratto gastrointestinale e respiratorio: supporta infatti la sintesi del collagene e protegge le membrane cellulari allo stress ossidativo. È coinvolta nella regolazione della differenziazione, proliferazione e attività delle cellule immunitarie, tra cui macrofagi, neutrofili e linfociti T; potenzia l’azione dei linfociti natural killer, e l’attività chemotattica e fagocitica dei macrofagi; promuove la sintesi di anticorpi. Aumenta inoltre la sintesi delle proteine del complemento, e contribuisce a controllare lo stato ossidativo delle cellule coinvolte nelle reazioni immunitarie, rigenerando i sistemi antiossidanti endogeni (glutatione e vitamina E) (Gombart AF et al., 2020). L’Efsa e la comunità europea autorizzano quindi i prodotti di integrazione alimentare contenenti la vitamina C a utilizzare il claim: La vitamina C contribuisce al normale funzionamento del sistema immunitario. L’apporto di vitamina C andrebbe frazionato nel corso della giornata per ottimizzare l’assorbimento e il metabolismo. Una somministrazione di 500mg bis in die sono un ottimo compromesso tra farmacocinetica della sostanta e compliance.

Zinco

Lo zinco è un metallo di transizione fondamentale per numerosi processi cellulari di crescita, differenziamento, riparazione, metabolismo e mantenimento dell’integrità e funzionalità; è altresì un modulatore molto importante della risposta immunitaria.

Si stima che circa il 30% della popolazione mondiale sia carente di zinco, causando circa 800.000 morti all’anno, favorendo lo sviluppo di diarrea e polmonite batterica (in particolar modo in bambini e anziani), e contribuendo all’invecchiamento e deterioramento del sistema immunitario (Immunosenescenza - Wu D. et al., 2019).

Lo zinco è quindi un elemento fondamentale per il mantenimento dell’omeostasi immunitaria: la sua carenza ha conseguenze significative sia sull’immunità innata che su quella adattativa.

 Agisce infatti come modulatore della proliferazione dei Th1, favorisce la risposta anticorpale, l’attività dei linfociti natural killer e quella fagocita dei macrofagi, lo sviluppo dei Treg e delle cellule dendritiche (Wu D. et al., 2019).

La correzione della deficienza di zinco attraverso la sua supplementazione riduce la mortalità per malattie infettive (Wu D. et al., 2019). Per questi motivi l’Efsa e la comunità europea autorizzano i prodotti di integrazione alimentare contenenti zinco a utilizzare il claim: Lo zinco contribuisce al normale funzionamento del sistema immunitario. L’apporto di zinco deve essere giornaliero vista la scarsa capacità dell’organismo di immagazzinare questo metallo. Andrebbero preferite forme ad alta biodisponibilità come i bisglicinati, che tra l’altro non risentono della contemporanea assunzione di altri metalli.

Selenio

Il selenio è un micronutriente essenziale che svolge un ruolo fondamentale durante lo sviluppo embrionale e in un’ampia varietà di altre funzioni, incluse quelle del sistema immunitario. Il sistema immunitario necessità di un adeguato apporto giornaliero di selenio, la cui biodisponibilità dipende da numerosi fattori tra cui la forma con cui il selenio viene assunto, la sua conversione in metaboliti, e fattori genetici dell’individuo che influenzano il metabolismo del selenio stesso (Havery JC&Hoffmann PR, 2018).

Una delle forme più bioaccessibili con cui il selenio può essere assunto è la selenometionina, anche se comunemente vengono utilizzate altre forme come il selenito di sodio. Il selenio viene quindi incorporato nelle selenoproteine in forma di selenocisteina. Nell’uomo sono state individuate 25 selenoproteine, alcune delle quali svolgono funzioni enzimatiche molto importanti per l’omeostasi del sistema immunitario (Havery JC&Hoffmann PR, 2018).

Gli effetti della carenza di selenio si manifestano sia sull’immunità innata che su quella acquisita: il suo adeguato intake è fondamentale per la modulazione dell’attivazione di linfociti B e T; la sintesi di anticorpi; la migrazione dei macrofagi e la modulazione della loro attività (conversione ed equilibrio M1-M2); l’attività dei linfociti natural killer (Havery JC&Hoffmann PR, 2018). Per questi motivi l’Efsa e la comunità europea autorizzano i prodotti di integrazione alimentare contenenti zinco a utilizzare il claim: Il selenio contribuisce al normale funzionamento del sistema immunitario.

Una integrazione giornaliera compresa tra i 40 e i 80 microgrammi al giorno rappresenta una scelta ideale in termini di efficacia e tollerabilità.

Magnesio

Al di là del suo ruolo fondamentale come co-fattore di oltre 300 enzimi cellulari, il magnesio svolge un ruolo importante anche nella modulazione della risposta immunitaria. Contribuisce alla differenziazione e la proliferazione dei linfociti B e T; è coinvolto nell’attivazione di macrofagi e leucociti; è un cofattore molto importante per la produzione di anticorpi e nella citolisi mediata da anticorpi (Gombart AF et al., 2020; Chaigne-Delalande B&Lenardo MJ, 2014).

La carenza di magnesio nell’uomo è associata ad uno stato di infiammazione cronica (Chaigne-Delalande B&Lenardo MJ, 2014). Il magnesio è presente in molte acque minerali, alimenti e integratori alimentari. Le forme a migliore biodisponibilità sono i sali organici come il glicerofosfato e i chelati. Queste forme non danno generalmente effetti indesiderati gastrointestinali e permettono di ottenere gli effetti salutistici con apporti fisiologici di magnesio (100-200mg/die).

Curcumina e altri principi attivi di origine vegetale

La curcuma (Curcuma longa) è una pianta della famiglia delle Zingiberaceae originaria del Sud-Est Asiatico e dell’India, la cui radice è usata in cucina come spezia e conosciuta per le sue proprietà terapeutiche da centinaia di anni. I principi attivi più noti per le proprietà antinfiammatorie e antiossidanti sono i curcuminoidi (di cui la curcumina è la molecola più studiata) e i turmeroni.

L’attività immunomodulatoria si manifesta a carico delle cellule dell’immunità quali cellule dendritiche, macrofagi e linfociti T e B, attraverso la modulazione dell’attività di NFkB e le vie di segnalazione intracellulare JAK/STAT (Catanzaro M et al., 2018).

A dispetto della sua elevata efficacia, la curcuma ha una bassa biodisponibilità: viene rapidamente metabolizzata dal microbioma intestinale e dal fegato, riducendo la sua attività terapeutica; per questo motivo è importante utilizzare forme di somministrazione che ne aumentino la biodisponibilità, mantenendo al contempo il profilo di sicurezza ottimale della pianta.

Nuove tecniche di farmacologia applicata hanno permesso di sviluppare formulazioni innovative in cui la sostanza attiva viene veicolata da una matrice di galattomanannani di origine naturale.

Queste forme “retard” rilasciano gradualmente la curcumina in prossimità dell’enterocita garantendo la massima efficacia con l’utilizzo di soli 100mg di curcuminoidi.

Tra le altre piante utilizzate nella tradizione popolare e a cui si attribuiscono proprietà immunostimolanti, è interessante citare il genere Echinacea ed in particolare le specie E. purpurea, E. angustifolia e E.pallida. L’Echinacea è una pianta della famiglia delle Asteraceae, originaria del continente americano, utilizzata da secoli per trattare le patologie delle vie respiratorie. Alla pianta si associano effetti antinfiammatori, antivirali e antimicrobici (Catanzaro M et al., 2018) con l’apporto giornaliero di 200-400mg di estratto secco.

Microbioma e funzioni di barriera degli epiteli

Il microbioma, l’insieme dei microrganismi simbionti che vivono a contatto con il nostro organismo, è parte integrante delle nostre difese immunitarie. Un microbioma equilibrato e ben strutturato (in eubiosi) contrasta la colonizzazione da parte di microrganismi patogeni e supporta i processi dell’immunità innata e adattativa. Il microbioma impedisce direttamente la colonizzazione dell’epitelio da parte di microrganismi patogeni, mediante l’occupazione stabile di nicchie ecologiche disponibili, mediante competizione per le risorse nutritive, attraverso la metabolizzazione del muco intestinale con liberazione di fucosio (in gradi di inibire la virulenza di molti batteri e virus), attraverso la stimolazione della produzione di peptidi antimicrobici e IgA secretorie e la produzione di acidi grassi a catena corta (Kamada N et al., 2013).

Gli epiteli costituiscono una importante barriera fisica alla penetrazione di microrganismi patogeni, e sono parte integrante dei meccanismi dell’immunità innata. Due elementi svolgono un ruolo particolare:

-    lo strato di muco che riveste gli epiteli;

-    le giunzioni serrate che sigillano gli epiteli mantenendo uno stato di “permeabilità controllata” a livello degli epiteli stessi.

Il muco è un fluido viscoso costituito da una intricata rete di mucine, polipeptidi altamente glicosilati e contenenti elevati livelli di treonina e serina. Un elemento importante è il fucosio, uno zucchero altamente espresso nelle mucine intestinali, che svolge un ruolo fondamentale nella modulazione della virulenza e della replicazione dei microrganismi patogeni (Okumura R&Takeda K, 2018).

Le giunzioni serrate sono costituite essenzialmente dalle proteine claudine e occludine e sono fondamentali nella regolazione della corretta permeabilità intestinale e degli epiteli in generale.

Alcuni metaboliti batterici, come il butirrato prodotto dal metabolismo delle fibre, sono in grado nell’intestino di stimolare la secrezione di muco da parte delle cellule mucipare caliciformi; l’indolo, un metabolita derivante invece dal metabolismo batterico del triptofano, è in grado di aumentare l’espressione di claudine e occludine, proteine fondamentali per la formazione delle giunzioni serrate (Okumura R&Takeda K, 2018).

Gli acidi grassi a catena corta e i derivati del metabolismo del triptofano esercitano effetti immunomodulatori su macrofagi e neutrofili, e potenziano la sintesi di anticorpi (IgA secretorie) da parte dei linfociti B (Delgado S et al., 2020).

Intervenire con la dieta e con la corretta integrazione a supporto del microbioma e sulle funzioni di barriera degli epiteli può contribuire in maniera determinante nel rinforzare e modulare la risposta immunitaria dell’organismo.

I probiotici possono essere utilizzati per l’integrazione avendo cura di preferire ceppi di documentata efficacia e formulazioni che garantiscono un adeguato apporto di organismi vivi e vitali. Un apporto di prebiotici inferiore ai 2-3 grammi al giorno è generalmente tollerato dalla maggior parte dei pazienti. Gli HMO si sono affacciati solo recentemente nel mondo dell’integrazione alimentare nel soggetto adulto. I dosaggi raccomandati sono 250mg-1g/die in qualsiasi momento della giornata.

BIBLIOGRAFIA

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Avery JC, Hoffmann PR (2018). Selenium, Selenoproteins, and Immunity. Nutrients 10, 1203

 Bivona G, Agnello L, Ciaccio M (2018). The immunological implication of the new vitamin D metabolism. Centr Eur J Immunol 43 (3): 331-334

 Catanzaro M, Corsini E, Rosini M, Racchi M, Lanni C (2018). Immunomodulators Inspired by Nature: A Review on Curcumin and Echinacea. Molecules 23, 2778

 Chang SW, Lee HC (2019). Vitamin D and health - The missing vitamin in humans. Pediatrics and Neonatology 60, 237-244

 Delgado S, Sànchez B, MArgolles A, Ruas-Madiedo P, Ruiz L (2020). Molecules Produced by Probiotics and Intestinal Microorganisms with Immunomodulatory Activity. Nutrients 12, 391

 Gombart AF, Pierre A, Maggini S (2020). A Review of Micronutrients and the Immune System–Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection. Nutrients 12, 236

 Lin R (2016). Crosstalk between Vitamin D Metabolism, VDR Signalling, and Innate Immunity. BioMed Research International. Volume 2016, Article ID 1375858, 5 pages

 Okumura R, Takeda K (2018). Maintenance of intestinal homeostasis by mucosal barriers. Inflammation and Regeneration 38:5

 Sassi F, Tamone C, D’Amelio P (2018). Vitamin D: Nutrient, Hormone, and Immunomodulator. Nutrients 10, 1656

 Wu D, Lewis ED, Pae M, Meydani SN (2019). Nutritional Modulation of Immune Function: Analysis of Evidence, Mechanisms, and Clinical Relevance. Front. Immunol. 9:3160

[1] Th1 e Th17 sono fondamentali per la risposta ai microrganismi patogeni intracellulari, mentre i Th2 rispondono alle infezioni extracellulari e contribuiscono alla risposta umorale. Un’iperattivazione dei Th1 e Th17 è stato associato allo sviluppo di malattie autoimmuni (Wu D. et al., 2019).

Il team Scientifico di Metagenics Italia

Dott.ssa Francesca Busa, Dott.ssa Veronica di Nardo, Dott. Maurizio Salamone