A realidade da atriz em Belo Horizonte era muito diferente da que encontrou na sua mudança para o Rio. “Temos uma educação muito mais conservadora, somos mais reservados. Eu era uma criança perto das meninas de 16 anos no Rio, cariocas descoladas. Foi uma dificuldade que tive, e que a Tatiana estava tendo também”. Já em seu primeiro dia como atriz, ela lembra, tinha que beijar o ator Mário Frias (seu par romântico na história), ver o fictício pai traindo a mãe com outra mulher e sofrer um acidente de bicicleta.

Praticamente do dia para a noite, ficou famosa. Ela ainda estava aprendendo a lidar com o assédio causado pela popularidade quando foi chamada para interpretar a lutadora Joana em 'As Filhas da Mãe' (2001), de Silvio de Abreu, Alcides Nogueira e Bosco Brasil, a primeira de uma série de novelas. Por sete anos, emendou trabalhos na Globo.

Por conta do intenso ritmo de gravações, decidiu abandonar a faculdade de Publicidade, que começara a cursar aos 17 anos.

Em 2002, viveu sua primeira protagonista no horário nobre, a romântica italiana Maria da novela 'Esperança', de Benedito Ruy Barbosa, que formava um triângulo amoroso com os personagens de Reynaldo Gianecchini e Ana Paulo Arósio. A atriz entregou-se de corpo e alma ao papel, que considera o mais difícil e consistente de sua trajetória. A personagem lhe rendeu os prêmios Contigo! (2003) e Qualidade Brasil (2002) de melhor atriz.

No ano seguinte, Priscila Fantin deixou para trás o sofrimento de Maria e mergulhou na comédia romântica 'Chocolate com Pimenta', de Walcyr Carrasco. Foi intérprete da mimada Olga, rival da protagonista Ana Francisca, de Mariana Ximenes, na briga pelo amor do jovem Danilo (Murilo Benício). Com uma maquiagem marcada por sobrancelhas finas e arqueadas e vestidos abaixo dos joelhos, como mandava o figurino dos anos 1920, Priscila se divertiu muito em cena. 

A vilã Olga deu lugar à apaixonada Luiza da minissérie 'Mad Maria', amante de Juvenal de Castro (Antonio Fagundes), ministro da Viação e Obras Públicas do governo Hermes da Fonseca, na adaptação televisiva do romance homônimo de Márcio Souza. A personagem circulava pelos bastidores do poder no Rio de Janeiro do início do século XX, e também se envolvia com o empresário americano Percival Farquhar (Tony Ramos).

Em seguida, Priscila Fantin viveu sua personagem mais querida do grande público, a índia Serena da novela 'Alma Gêmea', um dos maiores sucessos da teledramaturgia da Globo. Na trama, Serena era a reencarnação da primeira mulher do botânico Rafael (Eduardo Moscovis), e os dois se apaixonavam novamente ao se reencontrarem.

Em seguida, atuou em 'Sete Pecados' (2007), como intérprete de Beatriz, e 'Tempos Modernos' (2010), no papel da dançarina Nara. Em 2016, viveu a Diana em 'Êta Mundo Bom', de Walcyr Carrasco. Entre uma e outra personagem, viajou à França, onde fez alguns cursos. Fez uma participação como ela mesma em 'Haja Coração' (2016). Em 2023 foi a grande vencedora da vigésima temporada da 'Dança dos Famosos', quadro do 'Domingão com Huck'.

Priscila Fantin fez no teatro as peças 'Vergonha dos Pés' (2008) e 'A Marca do Zorro' (2009). No cinema, atuou no filme 'Orquestra dos Meninos' (2008), dirigida por Paulo Thiago, e fez a dublagem para a versão brasileira dos filmes 'Carros' (2006) e 'Alice no País das Maravilhas' (2010). A atriz é mãe de Romeo, nascido em agosto de 2011.