Le groupe se forme en Floride en 1997 autour de Laura Jane Grace. S'inspirant du rock contestataire, les membres d'Against Me! abordent des thèmes sociaux comme la lutte des classes dans leurs chansons. Le groupe signe finalement en 2005 chez l'un des labels de Warner. Gagnant en notoriété et multipliant les apparitions publiques, Laura Jane Grace vit de plus en plus mal son rôle cliché d'homme, chanteur dans un groupe de punk. Après avoir laissé des indices dans ses chansons depuis plusieurs années, c'est en 2012 qu'elle annoncera publiquement son intention de devenir une femme.