Prostat Kanseri Tanı ve Tedavisinde Gelişmeler

Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen kanser türüdür. Kansere bağlı ölümlerde ise akciğer kanserinden sonra ikinci sıradadır. Prostat kanseri tanısında hasta yakınmaları yanı sıra PSA düzeyindeki artışların takibi önemlidir. Multiparametrik MR erken tanıya yeni bir ivme kazandırırken, son günlerde ilk tanı aşamasında bazı hastalarda primer odağın/odakların daha net değerlendirilmesi için PSMA PET/MR’ın da yeri tartışılır olmuştur. Prostattaki pek çok tümöral lezyonun multisentrik olduğunun gösterilmesi, Gleason skoru 7’deki belirsizlikler ve bu hastaların takibi, PSMA PET’in rolünün giderek artabileceğine işaret etmektedir.  

Ga-68 PSMA (ve ülkemizde olmamakla birlikte F-18 PSMA ve F-18 DCFPyL) prostat kanseri görüntülemesinde hedefe yönelik tanı ve takip amacıyla kullanılmaktadır. Prostat kanserli hastaların %15‘inde PSMA proteini gözlenmediği, metastatik kastrasyon dirençli hastalığın geç evrelerinde ise bu oranın arttığı bilinmektedir (1).  PSMA aktivitesi izlenmeyen veya zayıf izlenen yüksek riskli hastalarda F-18 FDG görüntüleme yapılmaktadır. Bu hastalarda PSMA aktivitesi zayıfken, FDG aktivitesinin belirgin olması kötü prognoza veya kötü huylu karakter değişimine işaret etmektedir. PSMA tutulumu yüksek hastalar, PSMA işaretli radyoligand tedaviden yarar görürken, FDG aktivitesi yüksek hastalarda bu etki düşüktür. Prostat kanserli hastaların hepsine FDG PET yapılmamakla birlikte, çalışmalar Gleason skoru 7’nin üzerindeki yüksek riskli agresif primer tümörlerin yüksek FDG tutulumu gösterme eğiliminde olduğuna işaret etmektedir (2). Her iki yöntemle belirlenemeyen bazı vakalarda ise FAPI PET pozitifliği gözlenmektedir. Bu hastaların FAPI işaretli radyoligand tedavisi için değerlendirilmesi söz konusudur (1).  111-In capromab pendetide (ProstaScint), Tc-99m-HYNIC-Glu-Urea-A ve 11C-Kolin, 18F-Kolin gibi çeşitli radyofarmasötikler prostat kanseri tanısında ve yayılımını belirlemede kullanılmıştır (3). Görüldüğü gibi prostat kanseri farklı prognozlara sahip alt gruplardan oluşan oldukça heterojen bir hastalıktır.  Dolayısıyla tanısı için çok çeşitli moleküler belirteçlerin kullanılmasına ve tedavisinin de multidisipliner ve çoğu zaman kombinasyonel tedaviler şeklinde yürütülmesine ihtiyaç vardır.

Finn Edler von Eyben, Irene Virgolini ve Richard Baum’un Temmuz 2024’te yazdıkları bir genel değerlendirme yazısında (review) kombinasyonel tedavilerin tekli tedavilere (monoterapi) üstün olduğu rapor edilmiştir. Ayrıca yine PSMA pozitif hastalarda, kombinasyonel tedavilere Lutesyum-PSMA tedavisinin eklenmesi, tedavi sonucunu diğer kemoterapi veya hormonal tedavilerin etkisine göre belirgin iyileştirmektedir (4).

VISION ve TheraP çalışmalarıyla metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) hastalarında üçüncü sıra tedavi olarak etkisini kanıtlayan Lu-177 PSMA tedavisinin önceki evrelerdeki tedavi etkinliği de yoğun olarak araştırılmaktadır.  ENZA-p çalışmasında, mKDPK’da ilk sıra tedavi olarak tek başına Enzalutamid (ENZA) verilmesine göre ENZA + Lu-177 PSMA verilmesinin etkileri çalışılmış ve ENZA + Lu-177 PSMA biçimindeki kombine tedavinin daha üstün olduğu gösterilmiştir.  Kombine tedavinin PSA düzeyini %50’den fazla düşürme oranı %93 iken, tek başına ENZA ile monoterapi için bu oran %78 olarak bulunmuştur (p< 0.001) (4-5).

Satapathy S ve ark.‘nın yaptığı bir meta-analizde, daha önce hormonoterapiden sonra taksan bazlı kemoterapi kullanımının, Lu-177 PSMA tedavisi üzerindeki etkileri incelenmiştir. Önceden taksan verilmiş hastalara kıyasla, taksan verilmemiş mKDPK hastalarında Lu-177 PSMA tedavisi sonuçları daha başarılı bulunmuştur. Önceden taksan kullanımının Lu-177 PSMA tedavisi üzerinde olumsuz etkisi olduğu rapor edilmiştir (4,6).  Dolayısıyla mKDPK hastalarına üçüncü sıra değil, taksan verilmeden önce ikinci sıra tedavi olarak Lu-177 PSMA verilmesi gündeme gelmiştir. Kemoterapinin yan etkileri düşünüldüğünde bunun hastalar için önemi daha iyi anlaşılır.  

PSMAfore çalışmasında yine ikinci sıra tedavi olarak Lu-177 PSMA’nın taksan naif mKDPK hasta grubundaki etkisi araştırılmıştır. Androjen reseptör yolu inhibitörü (ARPI) verilen ve bir kez progresyon izlenen taksan naif hastalar, rastgele (1:1) olarak iki gruba ayrılarak ya ARPİ değişikliği yapılmış (oral abirateron veya enzalutamide) veya Lu-177 PSMA-617 tedavisi verilmiştir (her 6 haftada bir, altı döngü şeklinde). Lu-177 PSMA-617 ile tedavi edilen hastalarda daha etkili bir PSA düşüşü ve yaşam kalitesinde iyileşme görüldü. Lu-177 PSMA-617 tedavisinin, ARPI değişikliğine göre radyolojik ilerlemesiz sağkalımı iki kat uzattığı (12 aya karşı 5.6 ay) ve yan etki profili açısından da güvenli olduğu gösterilmiştir. Radyolojik tam yanıt oranları da lutesyum kolunda belirgin daha iyi bulunmuştur (%21’e karşı, %2.6). (7)

Barber ve ark.’nın çalışmasında, Lu-177 PSMA’nın, hem taksan naif hem de yoğun ön tedavi görmüş taksan verilmiş hasta gruplarında (erken ve geç dönem prostat CA gruplarında, ikinci ve üçüncü sıra) tedavi etkinliği ve minimal toksisite açısından değerlendirilmiş ve mKDPK’da önemli bir tedavi seçeneği olduğu gösterilmiştir. Taksan verilmeyen grupta progresyonsuz sağkalım ve toplam hayatta kalma süresi daha iyi bulunmuştur (Taksan verilen ve yoğun tedavi görmüş hastalarda toplam yaşam süresi 10,7 ay, taksan naif hastalarda ise 27,1 ay olarak bulunmuştur). Her iki grupta da yan etki profili minimal olarak rapor edilmiştir (8). Bu çalışmalar, Lu-177 PSMA tedavisi vermek için zorunlu olarak taksan bazlı kemoterapi kullanma şartı konmasının bilimsel bir anlamı kalmadığını göstermektedir.

Ac-225 PSMA’nın etkinliğinin değerlendirildiği WARMTH çalışmasında da benzer hasta grupları içinde radyoligand tedavinin üçüncü basamakta değil de, ikinci basamak tedavi olarak verilmesinin ömrü uzattığı gösterilmiştir (4,9). 

SPLASH çalışması, ARPİ‘yi takiben progresyon izlenen ve son bir sene içinde taksan verilmeyen mKDPK hastalarında, Lu-177 I&T'nin etkinliği ve güvenliğini değerlendirmektedir. 177Lu-I&T, radyolojik progresyonsuz sağkalımı ARPİ’ye göre belirgin arttırmaktadır (9.5 aya karşı 6 ay) (10).

İmmün yanıtın etkisini ve sürekliliğini artırmak için monoklonal PD-1 (anti-programlanmış hücre ölümü 1) antikoru olan pembrolizumab ile Lu-177 PSMA-617'nin sinerjik etki oluşturabileceği öngörülerek yürütülen PRINCE çalışması, bu kombinasyonun güvenli ve etkin olduğunu göstermiştir.  (11).  

UpFrontPSMA çalışmasında, Docetaxel (DOC) monoterapisi ile DOC + Lu-177 PSMA kombine  tedavisi karşılaştırılmış. Tek başına DOC ile karşılaştırıldığında,,Lu-177 PSMA-617'nin DOC ile birlikte uygulanmasının, de-novo yüksek hacimli metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHSPK) olan hastalarda, toksik etkilerde artış olmaksızın, antitümör etkiyi artırdığı gösterilmiştir. Bu çalışmadan hareketle, mHSPK hastalarında Lu-177 PSMA tedavisinin potansiyel bir rolü olabileceği gösterilmiştir (12).

LUNAR çalışmasında, oligorekürren mHSPK hastalarında ablatif radyoterapiye yönelik olarak tek başına stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT)’nin veya SBRT + Lu-177 PSMA I&T verilmesinin etkinliği ve güvenliği çalışılmaktadır. Tek başına SBRT uygulamasının, tüm metastaz bölgelerine SBRT uygulanarak beraberinde Lu-177 PSMA verildiği kombinasyon tedavisiyle karşılaştırılması amaçlanmaktadır (13). Bu çalışma da hormona duyarlı aşamada Lu-177 PSMA tedavisinin etkinliğine dair fikir verecek.  

LuPARB çalışmasında mKRPK hastalarında Lu-177 PSMA-617'nin, BRCA2 mutasyonunda tedavide kullanılan Olaparib ile kombinasyonunun iyi tolere edildiği ve %78 objektif tedavi etkinliği sağladığı gösterildi (14).

Tb-161 PSMA-I&T'nin fare modellerinde etkinliği kanıtlanmıştı. Devam eden VIOLET çalışmasında ise Tb-161 PSMA-I&T'nin insanlardaki etkinliği değerlendirilmektedir (15). Türkiye’de de yaklaşık yedi merkezde Tb-161 PSMA’nın etkinliği test edilmektedir.  

Prostat CA’da cerrahi veya radyoterapi etkili tedaviler olmasına rağmen, özellikle yüksek riskli hastalıkta lokal nüks oranı yüksektir. Son zamanlarda nüksü önlemek için neoadjuvan tedavide Lu-177 PSMA kullanılması dikkate değer ölçüde gündeme gelmiştir (4).  Radyoterapi öncesi neoadjuvan androjen yoksunluk tedavisi (ADT)’nin tek başına etkili olmadığı, ENZA ve Darolutamid’in daha etkili olduğu gösterilmişti.  Neoadjuvan DOC eklenmesinin ADT etkinliğini artırdığı rapor edilmiştir (4,16,17).  İki güncel pilot çalışmada, neoadjuvan Lu-177 PSMA-617 verilmesinin sonuçlarda etkili olduğu gösterildi (18-19). Golan ve ark. ‘nın çalışmasında yüksek riskli lokal prostat kanseri olan hastalara iki veya üç doz Lu-177 PSMA (7,4 GBq) 2 haftalık aralıklarla verilip, son dozdan 4 hafta sonra robot yardımlı radikal prostatektomi ve lenf nodu diseksiyonu yapılmış. PSA, iki doz Lu-177 PSMA sonrasında %17 ve üç dozdan sonra ortalama %34 azalmış. 14 hasta alınan çalışmada, Lu-177 PSMA ile neoadjuvan tedavi sonrası robotik cerrahinin güvenli olduğu ve kontinans iyileşmesinin Lu-177 PSMA tedavisinden etkilenmediği rapor edilmiştir (18).

Bu yıl yayınlanan LuThectomy çalışmasında ise yüksek riskli lokal hastalığa sahip 20 hasta çalışmaya alınmış. Bir ve iki kür lütesyum tedavisi alan gruplara bölünmüş ve 6 hafta sonra robotik cerrahi uygulanmış. Bu çalışmada, hastalara radikal prostatektomi öncesinde verilen iki siklusa kadar Lu-177 PSMA-617 verilmesinin güvenli olduğu ve tümöre etkili dozlarda radyasyon sağladığı gösterilmiş. Tedaviyle ilişkili yan etkiler minimal düzeyde ve cerrahi komplikasyonu düşük düzeyde ve güvenli bulunmuş. PSA azalması dikkate değer düzeyde görülmüş (19). Radikal prostatektomiden önce neoadjuvan Lu-177 PSMA tedavisinin, mKDPK vakalarında uygulanan ikinci veya üçüncü sıra Lutesyum tedavilerine göre belirgin daha uzun yaşam süresi sağladığı rapor edilmiştir (4).  İmmunoterapilerle ya da diğer tedavi ajanlarıyla yapılacak bir kombinasyonun daha etkili olabileceği rapor edilmiştir.

Tedavide özellikle kemik metastazları için günümüzde Ra-223, Lu-177 EDTMP tercih ediliyor. Ülkemizde Lu-177 EDTMP kullanımı daha yaygındır. Lu-177 EDTMP sadece prostat ca için değil, tüm diğer kanser metastazları için özellikle ağrı palyasyonu amacıyla kullanılmaktadır.    

Prostat kanserinde Lu-177 PSMA tedavisi, eklendiği tüm kombinasyonlarda fark yaratmaktadır. Ayrıca düşük yan etki profili ile en iyi yaşam kalitesi sağlayan tedavidir.  Onkolojideki “en etkili ilaçları en baştan verme” yaklaşımı göz önünde bulundurulduğunda Lu-177 PSMA’nın neoadjuvan tedavi kombinasyonları içinde yer alacağını öngörebiliriz. Ayrıca hormon sensitif ve kastrasyona dirençli aşamalardaki etkinliğine dair kanıtlar mevcuttur.  Bu durumda tiroid ca’ya benzer şekilde, prostat kanseri hastalarının da multidisipliner yaklaşım içinde en baştan tanı ve tedavi için daha çok nükleer tıp kliniklerinde takip edileceğini öngörebiliriz.  

Kaynaklar:

1.      Laudicella, R. et al. Preliminary Findings of the Role of FAPi in Prostate Cancer Theranostics. Diagnostics 2023, 13, 1175. https:// doi.org/10.3390/diagnostics13061175

2.      Jadvar H. Is There Use for FDG-PET in Prostate Cancer? Semin Nucl Med. 2016 Nov;46(6):502-506. doi: 10.1053/j.semnuclmed.2016.07.004. Epub 2016 Sep 3. PMID: 27825430; PMCID: PMC5119923.

3.      Jetty S. et al. Prostate Cancer-PET Imaging Update. Cancers (Basel). 2023 Jan 28;15(3):796. doi: 10.3390/cancers15030796. PMID: 36765754; PMCID: PMC9913636.

4.      Von Eyben F.E. et al. Review on the Increasing Role for PSMA-Based Radioligand Therapy in Prostate Cancer. Cancers (Basel). 2024 Jul 12;16(14):2520. doi: 10.3390/cancers16142520. PMID: 39061160; PMCID: PMC11274522.

5.      Emmett, L. et al. 177Lu-PSMA-617 plus enzalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (ENZA-p): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial.  The Lancet Oncology, 2024, Volume 25, Issue 5, 563 – 571

6.      Satapathy S. et al.  177Lu-PSMA-Radioligand Therapy Efficacy Outcomes in Taxane-Naïve Versus Taxane-Treated Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis. Journal of Nuclear Medicine Aug 2023, 64 (8) 1266-1271; DOI: 10.2967/jnumed.123.265414

7.      Morris, M.J. et al. 177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial.  The Lancet, 2024, Volume 404, Issue 10459, 1227 – 1239.

8.      Barber, T. W. et al. Clinical Outcomes of 177Lu-PSMA Radioligand Therapy in Earlier and Later Phases of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Grouped by Previous Taxane Chemotherapy. Journal of Nuclear Medicine, 2019, 60 (7) 955-962; DOI: https:// doi.org/10.2967/jnumed.118.216820  

9.      Ahmadzadehfar, H. et al. Prior therapies as prognostic factors of overall survival in metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated with 177Lu-PSMA-617. A WARMTH multicenter study (the 617 trial). Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2021, 48, 113–122.

10.    Hansen, A.R. et al. 1400P Efficacy and Safety of 177Lu PNT2002 Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) Therapy in Metatatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Initial Results from SPLASH. Ann. Oncol. 2022, 33, S1185.

11.    Sandhu, S. et al. PRINCE: Phase I trial of 177Lu-PSMA-617 in combination with pembrolizumab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) J Clin Oncol. 2022; 40, 5017

12.    Azad, A. et al. Sequential 177Lu-PSMA-617 and docetaxel versus docetaxel in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (UpFrontPSMA): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study.  The Lancet Oncology 2024, Volume 25, Issue 10, 1267 – 1276

13.    Ma T.M. et al. LUNAR: a randomized Phase 2 study of 177 Lutetium-PSMANeoadjuvant to Ablative Radiotherapy for Oligorecurrent Prostate Cancer (clinical trial protocol). BJU Int 2023; 132: 65–74 doi:10.1111/bju.15988Original Article

14.    Sandhu S. et al. LuPARP: Phase 1 trial of 177Lu-PSMA-617 and olaparib in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPPC). J. Clin. Oncol. 2023, 41 (Suppl), 5005. DOI:10.1200/JCO.2023.41.16

15.    Buteau J.P. et al., VIOLET: A phase I/II trial evaluation of radioligand treatment in men with metastatic castration-resistant prostate cancer with [161Tb]Tb-PSMA-I&T.. JCO 41, TPS281-TPS281(2023). DOI:10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.TPS281

16.    Carles, J. et al. Phase 2 Randomized Study of Radiation Therapy and 3-Year Androgen Deprivation With or Without Concurrent Weekly Docetaxel in High-Risk Localized Prostate Cancer Patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2019, 103, 344–352.   

17.    Perera, M.B. et al. Neoadjuvant Systemic Therapy Prior to Radical Prostatectomy for Clinically Localized High-Risk Prostate Cancer. Front. Oncol. 2022, 2, 864646.  

18.    Golan, S. et al. Neoadjuvant 177Lu-PSMA-I&T Radionuclide Treatment in Patients with High-risk Prostate Cancer Before Radical Prostatectomy: A Single-arm Phase 1 Trial. Eur. Urol. Oncol. 2023, 6, 151–159. 

19.    Eapen, R.S. et al. Administering 177Lu-PSMA-617 Prior to Radical Prostatectomy in Men with High-risk Localised Prostate Cancer (LuTectomy): A Single-centre, Single-arm, Phase 1/2 Study. Eur. Urol. 2024, 85, 217–226