Biogénesis Mitocondrial: La clave de una mejor salud

Hasta ahora hemos estado viendo diferentes funcionalidades de las mitocondrias. En este artículo, te voy hablar sobre cómo potenciar la mitofagia de las mitocondrias disfuncionales, regular la fisión y estimular el tamaño y la funcionalidad como la fusión mitocondrial.

Si has leído los artículos anteriores habrás descubierto que las mitocondrias, por su origen, son organelas que se sienten cómodas en los extremos óptimos. Cuando se consigue estimularlas, estas responderán con un proceso llamado BIOGENESIS.

Este concepto engloba la creación de nuevas mitocondrias y la mejora de su funcionalidad. Por lo que nuestro objetivo a la hora de actuar sobre la función mitocondrial sería centrarnos en este proceso. Si mejoramos la biogénesis, el resto de mecanismos se pondrán en marcha de forma eficiente, mejorando la salud mitocondrial y celular.

Las mitocondrias son orgánulos celulares únicos debido a su capacidad para albergar ADN propio, conocido como ADN mitocondrial (ADNmt), el cual codifica para una pequeña cantidad de proteínas esenciales para la producción de energía celular a través de la fosforilación oxidativa. Aunque el ADNmt codifica solo 13 proteínas, estas son críticas para el ensamblaje de los complejos de la cadena de transporte de electrones. La mayoría de las proteínas mitocondriales, sin embargo, son codificadas por el ADN nuclear, lo que implica una estrecha cooperación entre ambos genomas para asegurar la funcionalidad de la mitocondria .

Al igual que las bacterias, las mitocondrias no se sintetizan de novo. En cambio, se replican mediante un proceso de división binaria, similar al de los procariotas, en el cual una mitocondria preexistente se divide en dos organelos más pequeños. Inicialmente, estas mitocondrias hijas son menos eficientes, pero bajo estímulos adecuados, como el ejercicio físico o el estrés metabólico, se diferencian en mitocondrias plenamente funcionales. Este proceso es conocido como biogénesis mitocondrial, el cual es fundamental para la homeostasis celular y la adaptación a las demandas energéticas .

La biogénesis mitocondrial está regulada por una compleja red de señales que activan la expresión de genes tanto en el núcleo como en el ADNmt. Un actor clave en este proceso es PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-alpha), un coactivador transcripcional que regula la expresión de numerosos genes implicados en la biogénesis mitocondrial. PGC-1α se activa en respuesta a estímulos fisiológicos como el frío, el ejercicio, el ayuno o la restricción calórica, factores que requieren un aumento en la demanda energética .

Una vez activado, PGC-1α transloca al núcleo donde coactiva factores de transcripción como Nrf-1 (nuclear respiratory factor 1) y Nrf-2, ambos esenciales para la activación de genes relacionados con la biogénesis mitocondrial, la transcripción del ADNmt y la producción de proteínas implicadas en la cadena respiratoria y la producción de ATP. Además, PGC-1α coactiva a PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), un factor crucial para la oxidación de ácidos grasos y la flexibilidad metabólica, facilitando la utilización eficiente de lípidos como fuente de energía .

Otro componente clave de la biogénesis mitocondrial es el Factor de Transcripción Mitocondrial A (TFAM). Aunque TFAM es codificado por el ADN nuclear, su función se centra en el ADN mitocondrial, donde regula la replicación y transcripción del genoma mitocondrial. TFAM asegura la estabilidad del ADNmt y facilita su correcta replicación y transcripción, procesos fundamentales para el mantenimiento de la integridad y funcionalidad mitocondrial .

El proceso de biogénesis mitocondrial está íntimamente ligado a mecanismos de remodelación mitocondrial, que incluyen la fusión y fisión de las mitocondrias, los cuales son fundamentales para mantener una red mitocondrial eficiente. La fusión mitocondrial permite la integración de mitocondrias dañadas con otras sanas, lo que contribuye a la homogeneización de las proteínas mitocondriales y al mantenimiento de su capacidad energética. Por otro lado, la fisión mitocondrial es esencial para la eliminación de mitocondrias disfuncionales a través de la mitofagia, un proceso de autofagia selectiva .

La regulación de la biogénesis mitocondrial no solo afecta a la capacidad de la célula para generar energía, sino que también juega un papel crucial en la defensa contra el estrés oxidativo. Por ejemplo, el factor Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) regula la expresión de enzimas antioxidantes como el glutatión, que protegen a la célula del daño oxidativo, un proceso directamente relacionado con la longevidad celular y la prevención de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Para que todo esto se produzca, nuestras mitocondrias necesitan estímulos constantes que provoquen una adaptación. Este proceso se denomina "Hormesis" o mejor dicho "Mitohormesis". El concepto se refiere a la exposición controlada a factores estresantes que, en dosis adecuadas, estimulan la adaptación celular y mejoran la función mitocondrial.

La exposición a estímulos mitohorméticos, como el ejercicio, el ayuno intermitente, la exposición al frío o al calor, la radiación solar, la exposición a aniones biodisponibles como los generados por BIOW y la hipoxia intermitente, activan vías bioquímicas que promueven la biogénesis mitocondrial a través de la activación de PGC-1α.

La mitohormesis es esencial para la proliferación, conexión y mejora funcional de las mitocondrias. Estos estímulos representan desafíos metabólicos que, una vez superados, refuerzan la capacidad mitocondrial para generar energía. Por ejemplo, el ejercicio físico induce un aumento en la demanda energética, lo que estimula la producción de nuevas mitocondrias y mejora su eficiencia. De manera similar, la exposición a temperaturas extremas o la restricción de oxígeno intermitente desencadenan respuestas adaptativas que fortalecen la red mitocondrial.

Vías bioquímicas implicadas en la Mitohormesis

Diversos mediadores moleculares son activados en respuesta a estímulos mitohorméticos, desencadenando una serie de eventos que culminan en la mejora de la función mitocondrial. Entre estos mediadores destacan:

• AMPK (AMP-activated protein kinase): Sensor energético que se activa cuando los niveles de ATP disminuyen, promoviendo la biogénesis mitocondrial y mejorando el metabolismo de glucosa y ácidos grasos .
• Sirtuinas (SIRT1): Proteínas desacetilasas que responden a la reducción en la disponibilidad de energía, facilitando la biogénesis mitocondrial y la longevidad celular.
• Óxido nítrico (NO): Potente vasodilatador que mejora la perfusión de los tejidos, facilitando el suministro de oxígeno y nutrientes a las mitocondrias. El NO se produce en respuesta al ejercicio, la exposición al sol y técnicas de respiración profunda, y se potencia con alimentos ricos en nitratos como la remolacha y la sandía.
• Hormonas tiroideas: Regulan directamente la biogénesis mitocondrial al influir en el metabolismo energético y la actividad mitocondrial .

Estas moléculas activan la PGC-1α y, a su vez, promueven la proliferación mitocondrial, mejoran la eficiencia en la producción de energía y protegen contra el daño oxidativo.

La Tiroides

Las hormonas tiroideas, T3 (triyodotironina) y T4 (tiroxina), son fundamentales para la regulación y el mantenimiento de las mitocondrias. Estas hormonas no solo aumentan el número de mitocondrias, sino también su tamaño, lo que resulta en una mayor capacidad para producir energía en la célula. Durante el envejecimiento, la importancia de estas hormonas se vuelve aún más evidente, ya que varios estudios han mostrado que el hipotiroidismo acelera la degeneración de los tejidos debido a la disminución de la eficiencia mitocondrial.

Un estudio de López et al. (2017) evidenció que el hipotiroidismo en adultos mayores está relacionado con una disminución significativa en la biogénesis mitocondrial y con la acumulación de mitocondrias disfuncionales en tejidos metabólicamente activos, como el hígado y los músculos esqueléticos. La eficacia de las hormonas tiroideas no solo depende de su cantidad en el cuerpo, sino también del número y la funcionalidad de los receptores celulares, que varían en función de la disponibilidad de hormonas y otros factores metabólicos.

Estas hormonas tienen la capacidad de estimular la producción de proteínas clave en las mitocondrias, favoreciendo la síntesis de ATP y la regulación del metabolismo basal. Además, se ha observado que las hormonas tiroideas son esenciales en la diferenciación y regeneración celular, lo que indica su papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis energética durante toda la vida .

La Noradrenalina

La noradrenalina, otra hormona clave en la regulación mitocondrial, se produce como respuesta al estrés físico agudo, como el ejercicio, la exposición al frío o los ayunos intermitentes. En situaciones de estrés agudo, la noradrenalina actúa como un modulador positivo de la biogénesis mitocondrial, promoviendo la adaptación y optimización de las funciones energéticas celulares. Según un estudio de Wallerath et al. (2005), la noradrenalina también incrementa la expresión de genes relacionados con el metabolismo oxidativo y la síntesis de proteínas mitocondriales.

Este estrés físico puntual induce la activación de PGC-1α, la cual estimula la formación de nuevas mitocondrias y mejora la capacidad de las existentes para satisfacer la creciente demanda de ATP durante el ejercicio o la exposición a condiciones extremas.

Sin embargo, la respuesta del organismo al estrés crónico es notablemente distinta. En lugar de noradrenalina, el estrés psicológico crónico provoca la liberación de cortisol, una hormona que inhibe de manera significativa la biogénesis mitocondrial y promueve la degeneración celular. Según Picard y McEwen (2018), el cortisol, en niveles elevados y prolongados, induce cambios adversos en las mitocondrias, tales como una disminución en la eficiencia del transporte de electrones y una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que puede llevar a daño oxidativo.

Conclusión

La biogénesis mitocondrial es un proceso clave para el mantenimiento de la salud celular, el rendimiento deportivo y la longevidad. A través de mecanismos como la fusión, la fisión y la mitofagia, el cuerpo es capaz de controlar la calidad de las mitocondrias existentes, eliminando las disfuncionales y favoreciendo la proliferación de nuevas y más eficientes. Este proceso es facilitado por estímulos horméticos como el ejercicio, el ayuno y la exposición a temperaturas extremas, que activan vías bioquímicas reguladas por hormonas como las tiroideas y la noradrenalina.

El equilibrio entre el estrés agudo y el estrés crónico es crucial. Mientras que el estrés agudo del cuerpo favorece la biogénesis mitocondrial y la adaptación celular, el estrés crónico mediado por el cortisol, tiene efectos negativos sobre la función mitocondrial. En el contexto de la vida moderna, caracterizada por la sobrecarga de calorías vacías, el sedentarismo, el estrés crónico y la falta de exposición a estímulos horméticos, la biogénesis mitocondrial se ve afectada de manera adversa, lo que conduce a la acumulación de mitocondrias disfuncionales, un factor asociado a diversas enfermedades metabólicas y degenerativas. Lo que nos hace pensar en que en la actualidad la población que vive en zonas desarrolladas posee algún grado de disfunción mitocondrial sólo por el hecho de nacer en estas zonas y lo que supone el estilo de vida que se lleva en ellas.