Epigenética en Miocardiopatía Diabética. #diabetesjlcolina

La miocardiopatía diabética (DCM) es una complicación crítica que amenaza significativamente la salud de los pacientes con diabetes. Los mecanismos patológicos de la DCM son complejos, causando disfunción diastólica y, en etapas avanzadas, disfunción sistólica. Recientes investigaciones han revelado la asociación entre la DCM y diversos mecanismos de regulación epigenética, incluyendo la metilación del ADN, modificaciones de histonas y ARN no codificante. Este artículo explora estos mecanismos epigenéticos y su papel en la DCM, basado en el estudio clínico de Ma et al., 2024.

Introducción

Según la Federación Internacional de Diabetes, se estima que la población con diabetes alcanzará los 600 millones para 2045, lo que representa una amenaza crítica para la salud global y una carga significativa para los sistemas de atención médica. La DCM, definida por Rubler et al. en 1972, es una condición clínica causada por un metabolismo anormal de glicolípidos que se desarrolla en insuficiencia cardíaca sin enfermedad coronaria, hipertensión o enfermedad valvular.

La DCM se caracteriza por un período subclínico temprano de disfunción diastólica, seguido de hipertrofia cardíaca y fibrosis miocárdica, evolucionando hacia la disfunción sistólica y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. Los pacientes con diabetes tienen un riesgo de eventos cardiovasculares adversos tres a cinco veces mayor que aquellos sin la enfermedad. Lamentablemente, no existen medicamentos específicos que apunten a los mecanismos patológicos de la DCM.

Mecanismos Epigenéticos en la DCM

Metilación del ADN

La metilación del ADN es un patrón heredable e invertible sin alteraciones en la secuencia del ADN, estrechamente relacionado con estímulos ambientales. La metilación del ADN, que ocurre principalmente en el carbono cinco de la citosina (5mC), está asociada con la regulación transcripcional, la impronta genómica y la inactivación del cromosoma X. En la DCM, la metilación del ADN juega un papel crucial en procesos patológicos vitales.

• JunD: La expresión de JunD, un miembro de la familia de factores de transcripción AP-1, se reduce en los tejidos cardíacos de pacientes con diabetes y en modelos de ratones con DCM. La sobreexpresión cardíaca específica de JunD mejora la disfunción cardíaca al mitigar el estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias. La hipermetilación del promotor de JunD en corazones diabéticos suprime su transcripción.
• SERCA2a: La metilación del promotor de SERCA2a se incrementa bajo la estimulación del factor de necrosis tumoral alfa, exacerbando el desequilibrio de calcio y el estrés oxidativo en los cardiomiocitos.
• GPX1: La enzima antioxidante GPX1 reduce la producción de especies reactivas de oxígeno en los cardiomiocitos y mejora la resistencia a la insulina. La metilación del promotor de GPX1 en entornos diabéticos promueve el estrés oxidativo y la apoptosis en los cardiomiocitos.

Modificaciones de Histonas

Las histonas son proteínas que ayudan a empaquetar el ADN en estructuras compactas. Las modificaciones postraduccionales de histonas, como la acetilación y metilación, regulan la accesibilidad de la cromatina y la transcripción génica.

• Acetilación de Histonas: La acetilación de lisina en las histonas está asociada con la activación génica. La H3K27ac facilita la transcripción al reclutar factores de transcripción y coactivadores. La acetilación es catalizada por las histona acetiltransferasas (HATs) y desacetilasas (HDACs). En la DCM, la inhibición de HDACs ha demostrado efectos cardioprotectores.
• Modificaciones Inhibitorias de Histonas: La trimetilación de H3 en lisina 27 (H3K27me3) es una modificación represiva que comprime la estructura de la cromatina, suprimiendo la transcripción génica. La proteína BRD4, miembro de la familia BET, reconoce sitios de acetilación de histonas y promueve la transcripción de genes inflamatorios.

ARN No Codificante

Los ARN no codificantes (ncRNAs) son transcritos que no codifican proteínas pero regulan la expresión génica. Se clasifican en ARN largos no codificantes (lncRNAs) y ARN pequeños no codificantes, como los microARN (miRNAs).

• lncRNAs: TINCR y MALAT1 están asociados con la piroptosis y la fibrosis en la DCM. TINCR interactúa con NLRP3, promoviendo la inflamación y la muerte celular. MALAT1 agrava la piroptosis cardíaca y la fibrosis mediante la regulación de NLRP3.
• miRNAs: Los miRNAs regulan la expresión génica uniéndose a la región 3' no traducida de sus genes objetivo. En la DCM, miR-30c y miR-133a son importantes para la regulación del metabolismo lipídico y la fibrosis cardíaca. La inhibición de miR-320 mejora significativamente el metabolismo de glicolípidos y la función cardíaca.

Aplicaciones Clínicas de Reguladores Epigenéticos en la DCM

Los biomarcadores epigenéticos pueden ser útiles en el diagnóstico temprano y tratamiento de la DCM. La metilación del ADN y los ncRNAs, especialmente los miRNAs, son prometedores debido a su estabilidad en biofluidos. Estudios recientes han identificado varios miRNAs como potenciales biomarcadores para enfermedades cardíacas diabéticas.

Los inhibidores de HDAC y BRD4 han mostrado resultados prometedores en estudios preclínicos. Inhibidores como ITF2357 han mejorado la disfunción diastólica en modelos animales de DCM. RNA-based therapeutics y tecnologías de edición epigenética, como CRISPR/dCAS9, son direcciones de investigación vitales para el desarrollo de nuevos fármacos.

Conclusiones y Perspectivas Futuras

La DCM es una manifestación única de desórdenes metabólicos sistémicos en el corazón, y las modificaciones epigenéticas juegan un papel vital en su patogenia. Aunque las investigaciones actuales indican un fuerte potencial terapéutico de los modificadores epigenéticos, se necesita más investigación enfocada en datos de pacientes y aplicaciones clínicas.

La integración de técnicas multi-ómicas y de secuenciación de células individuales proporcionará una visión sistemática y oportunidades para terapias efectivas. Los avances en la edición epigenética son esperanzadores para el tratamiento de la DCM.

Referencias

• Ma X, Mei S, Wuyun Q, Zhou L, Sun D, Yan J. Epigenetics in diabetic cardiomyopathy. Clinical Epigenetics. 2024;16:52. doi: 10.1186/s13148-024-01667-1.

Este artículo proporciona una revisión exhaustiva de la regulación epigenética en la miocardiopatía diabética, destacando la importancia de los mecanismos epigenéticos y sus aplicaciones clínicas potenciales.