Hiperinsulinismo congénito 1

El hiperinsulinismo congénito (HIC) pertenece a un grupo amplio de trastornos genéticos que resultan en hipoglucemia hiperinsulinémica (HH) persistente.

En el HIC, ocurren mutaciones en varios genes de la célula β pancreática que regulan la vía de secreción de insulina, dando lugar a un aumento de la liberación de la misma.

Se identifica una causa genética subyacente en hasta el 40% de los niños con la enfermedad.(1) Aunque raro, ya que ocurre en aproximadamente 1 de cada 50.000 nacidos vivos, el HIC es la causa más común de HH persistente en el período neonatal. La incidencia aumenta hasta 1 de cada 2500 para poblaciones con altos índices de consanguinidad.(2)

En lactantes con hipoglucemia persistente a pesar de la infusión de glucosa y la alimentación frecuente alta en calorías, el HIC debe ser descartado como diagnóstico subyacente.

La insulina detectable y el aumento del péptido C sérico al momento de la hipoglucemia junto con un aumento de las tasas de infusión de glucosa (TIG) (la TIG mínima normal para mantener la euglucemia es de ~ 4-6 mg/kg por minuto dentro de los primeros días después del nacimiento) tienden a ser diagnósticos.

Otras condiciones endócrinas y metabólicas deben descartarse en este momento con pruebas complementarias de laboratorio. También se deben realizar pruebas genéticas para identificar mutaciones específicas que pueden ayudar en las estrategias de tratamiento.(1)(3)(4)

Debido a su alto índice de consumo de glucosa, el cerebro neonatal es más propenso a sufrir lesiones cerebrales hipoglucémicas.

Además, el hiperinsulinismo disminuye la producción de cetonas, que sirven como fuente alternativa de combustible para el cerebro.(1) Como era de esperar, el HIC se asocia con un alto riesgo de alteración del neurodesarrollo, siendo su diagnóstico y manejo precoz esencial para los médicos.

Patogénesis

En las células β pancreáticas normales, la glucosa intracelular se metaboliza para producir energía en forma de adenosina trifosfato (ATP) a través de la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC). Esta mayor fuente de combustible luego se une a los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) intramembranosos, cerrándolos.

Estos canales, cuando se inactivan, despolarizan toda la membrana celular, lo que da como resultado la activación de canales de calcio dependientes de voltaje. Cuando se activan, el calcio entra en la célula y desencadena la secreción de insulina. Todo este proceso está mediado por varios genes que, cuando mutan, pueden afectar la secreción de insulina.(1)(5)(6)

Histológicamente, el HIC se clasifica en 3 subtipos: focal, difuso y atípico. La enfermedad focal afecta una pequeña porción de las células β pancreáticas y suele ser de herencia esporádica, (2)(6)(7) resultando de una mutación genética de herencia paterna o una pérdida del alelo de 11p15 heredada por vía materna.(8)(9)

La enfermedad difusa, a menudo heredada con un patrón autosómico dominante o recesivo, afecta a todas las células β pancreáticas.(2)(6)(7) Por lo tanto, las pruebas genéticas son beneficiosas para diferenciar entre estos 2 tipos. La forma atípica muestra un patrón de mosaico tanto de células β normales como anormales y no ha tenido ninguna asociación con una causa genética conocida.(1)(7)(10)

Las mutaciones en estos genes pancreáticos son la causa de la desregulación de la insulina en pacientes con HIC. Actualmente, han sido identificadas en al menos 11 genes clave (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, HK1, PGM1 y PMM2), siendo más comunes en ABCC8 y KCNJ11.(2)(6)(11) Se identifica una causa genética subyacente en hasta el 40% de los niños diagnosticados con la enfermedad.(1)

Sin embargo, hasta el 50% de los lactantes puede tener una etiología genética no diagnosticada.(2)(12)(13) De las mutaciones genéticas conocidas implicadas en el HIC, la más común involucra los genes que codifican los canales KATP. Estos defectos representan aproximadamente el 60% de las mutaciones y abarcan cerca del 85% de los casos que no responden a la terapia con diazóxido.(2)(13)

Varios síndromes están asociados con el HIC. El síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) es quizás el más común, con el HIC ocurriendo en hasta el 50% de estos niños. Las mutaciones heredadas por vía paterna en el cromosoma 11p resultan en la sobreexpresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2), conduciendo a un aumento de la producción de insulina en este síndrome.(2)(14)

El segundo síndrome más comúnmente asociado es el Síndrome de Kabuki. Hasta el 70% de los lactantes con esta enfermedad desarrollan HIC, con mayor asociación con la forma ligada al cromosoma X.(2)(15)(16)