Suplementación con creatina y vitmainas del Complejo B en pacientes en programa personalizado de rehabilitación oncológica.

Nota: Este artículo es una continuación de primero que trato la suplementación con proteinas , aminoacidos y peptidos en el la nrehabilitación oncologica personalizada. En el mismo solo por la cantidad de contenido y la importancia de esclarecer los mal entendido en este campo se trata toda la polemica que hay en torno a la creatina y las vitaminas del complejo B, así como desmentir tanta falsas crencias y establcer un verdaderop criterio médioc de empleo.

Queda pendiente la tercera parte del artículo donde se tratara Minerales, vitaminas liposolubles y las bebeidas energetizantes en este tipo de paciente. El objetivo es romper barreras y falso mitos de su empelo en estos pacientes y ayudar a que vivan un procesos de rehabilitación con adecuado niveles de nutrición y condicionamiento físico para que sea optimo el proceso e induzca cambios favorables.

2.3- Suplementos de creatina.

La creatina es un compuesto natural que se encuentra mayoritariamente en la musculatura. La creatina contribuye a incrementar los depósitos de ATP, que es la fuente de energía para las contracciones musculares. Se considera en el mundo del ejercicio uno de los principales potencializadores del desarrollo muscular. Su suplementación mejora la síntesis y regeneración de ATP y, por tanto, aumenta la fuerza. Por esta razón, se considera que la administración suplementaria de creatina previene o retarda la aparición de fatiga y mejora el rendimiento en actividades de alta intensidad. En casos de cambios en la composición muscular, el empleo de suplementos de creatina podría contribuir a atenuar la pérdida de masa muscular. Este es un principio metabólico que se cumple en cualquier tipo de paciente.

2.3-1- Mecanismos de acción de la creatina.

1. Regeneración energética muscular: La creatina actúa como un reservorio de fosfato, regenerando adenosina trifosfato (ATP) durante actividades de alta intensidad mediante el sistema de fosfocreatina, que constituye la principal fuente de energía cada vez que las fibras musculares comienzan un nuevo ciclo de arranque. Las fibras blancas que tienen mayor relación con la fuerza y la velocidad, y que tienen mucho menor nivel de mitocondria son mas dependiente de las concentraciones de esta. Esto puede ser crítico para mejorar la capacidad funcional en pacientes debilitados por el cáncer, debido a que la mayor parte de estos pacientes por el mismo malestar de la enfermedad o por el estilo de vida anterior, son predominantemente sedentarios, lo que posibilita que sus fibras blancas estén en menor rango de desarrollo y de funcionabilidad. Por ende, necesita de mas materia prima de sustrato energético para garantizar el arranque energético de la actividad contráctil de este tipo de fibra.
2. Estimulación de la síntesis proteica: Aumenta la fosforilación del factor eIF4E (eukaryotic initiation factor 4E), que es crucial para la iniciación de la síntesis de proteínas y la activación de la vía mTORC1, esenciales para la síntesis de proteínas musculares. La creatina puede activar la vía PI3K/Akt, que a su vez activa mTORC1. La activación de mTORC1 es crucial para la síntesis de proteínas musculares, ya que regula la traducción de proteínas a través de la fosforilación de eIF4E y otras proteínas relacionadas. A la vez la creatina logra estabilizar los niveles de aminoácidos necesarios dentro de cada fibra muscular, para favorecer la síntesis de nuevas proteínas o miofibrillas (mecanismo de hiperplasia muscular)
3. Reducción del estrés oxidativo e inflamación: Tiene propiedades antioxidantes que pueden proteger las fibras musculares del daño inducido por el estrés oxidativo, frecuente en pacientes sometidos a quimioterapia y radioterapia. La creatina ayuda a reducir la acumulación de adenosín monofosfato (AMP) y adenosín difosfato (ADP), lo que disminuye la producción de ROS de manera directa durante la quimioterapia. En segundo lugar, al activar la vía PI3K/Akt, que tiene efectos directo antioxidantes al reducir la producción de ROS y mejorar la resistencia celular.
4. Mejora de la señalización mitocondrial: Optimiza la función mitocondrial, lo que puede contrarrestar la fatiga y el catabolismo energético en los músculos. La creatina puede activar varios receptores y vías de señalización en la membrana mitocondrial, incluyendo: Receptores de TOM (Translocase of the Outer Membrane): Estos receptores están anclados en la membrana externa mitocondrial y son responsables de la importación de proteínas mitocondriales. Receptores de TIM (Translocase of the Inner Membrane): Estos receptores están involucrados en la importación de proteínas a través de la membrana interna mitocondrial. Receptores de PI3K/Akt: La creatina puede activar la vía PI3K/Akt, que a su vez puede influir en la señalización mitocondrial y la producción de energía. Receptores de AMPK (Protein Kinase AMP-Activated): La creatina puede influir en la activación de AMPK, que juega un papel crucial en la regulación de la energía celular y la señalización mitocondrial.

2.3.2- Impacto en la sarcopenia asociada al cáncer

Debemos partir de que, en las investigaciones en modelos preclínicos, se ha observado que la creatina no favorece el crecimiento tumoral de forma alguna, incluso pues se mantiene inhibida estas posibilidades, a nivel clínico aún no hay consenso negativo o se haya podido demostrar lo contrario.

• Estudios recientes han demostrado que la suplementación con creatina puede atenuar la pérdida de masa muscular en pacientes con cáncer avanzado. Mejora la fuerza muscular y la resistencia, facilitando la rehabilitación física y promoviendo una mayor independencia funcional.

2.3.3- Indicaciones y dosis:

En cuanto a la dosis recomendada, se plantean recomendaciones similares en estos pacientes a las formuladas para población sana, es decir, 0.1-0.3 gramos/kg peso/día. La administración de suplementos de creatina podría atenuar la pérdida de masa magra asociada al cáncer, independientemente del peso o la masa grasa de la persona. El empleo de forma sistemática en paciente posibilita que en un transcurso de 4 semanas exista un incremento del índice de masa magra entre un 23 a 31% en la mayor parte de los pacientes evaluados (medidas anatómica y exámenes de bioimpedancia). Efecto que no sucede en pacientes que entran a realizar ejercicio y no toman el suplemento, donde en las primeras 4 semanas no hay cambios significativos en el patrón de la masa magra.

 Aunque la utilización de suplementos de creatina en tumores sólidos se trata de un área exploratoria, se dispone de estudios que permiten concluir que la suplementación de creatina no induce cambios en las vías de señalización relacionadas con el crecimiento del tumor. Lo que quiere decir que su administración no induce cambios favorables en la vida de los tumores y, si se puede beneficiar de su empleo favorables en recuperar la capacidad física y funciona del paciente.

En las Investigaciones en patologías como el fallo cardíaco secundario o lesiones neurológicas degenerativas inducidas como síndromes para neoplásicos o complicaciones de la terapia han mostrado resultados beneficiosos en la esfera clínico-fisiopatológica tras la suplementación de creatina, lo que ha llevado a la administración frecuente de esta en estos pacientes. Si embargo, si hay evidencia que tras la administración de ciertos quimioterapéuticos y el tratamiento de radioterapia, si la creatina tiene sus contraindicaciones al respeto.

2.3.4- Interacción en los pacientes con quimioterapia y radioterapia:

a)- interferencia con la quimioterapia:

1.       Aumento de la toxicidad y alteración de la farmacocinética: La creatina puede aumentar la toxicidad de algunos medicamentos quimioterápicos, como la doxorrubicina y la cisplatina, lo que puede llevar a efectos secundarios más graves. Por ende, en pacientes que están bajo protocolos de tratamiento no se debe usar, hasta pasado 21 días de haber concluido el ultimo suero, y la interrupción de mas de 2 meses sin volverlos a colocar. Si el paciente la ha estado utilizando antes y el oncólogo decide introducir este quimioterapéuticos, se debe espera al menos 1 semana después de la suspensión de la creatina.

2.       Interacción con los mecanismos de acción: La creatina puede interactuar con los mecanismos de acción de algunos medicamentos quimioterápicos, lo que puede reducir su eficacia o viceversa. En el uso de los Quimioterapéuticos Nefrotóxicos: Medicamentos como la cisplatina y la ciclofosfamida pueden causar daño renal. La creatina puede aumentar los niveles de creatinina en sangre, lo que podría confundir la evaluación de la función renal y potencialmente exacerbar el daño renal, por lo que al igual que en el acápite anterior, no se debe usar en este tipo de paciente.

3.       Con el resto de los quimioterapéuticos actuales no existe evidencia de estudios que sugieran un nivel de interacción negativo o positivo, por lo que es meritorio del grupo de rehabilitación oncológica, prescribir este suplemento, mas bien en etapa fuera de quimioterapia o en la etapa de remisión.

b)- Interferencia con la radioterapia:

Aumento de la radiosensibilidad: La creatina puede aumentar la radiosensibilidad de las células tumorales, lo que puede llevar a una mayor toxicidad y daño a los tejidos sanos. Por ende, si bien hace que la célula neoplásica capte mayor cantidad de radiación también lo hace con el tejido sano, por lo que pude favorecer la radio dermitis y otras alteraciones indeseables. Por eso, al igual que en la quimioterapia, no se aconseja usar en pacientes durante los periodos de radio, suspendiéndola 1 semana antes y no se pude introducir hasta un mes después de la ultima sesión de radioterapia.   

Interacción con los mecanismos de reparación del ADN: La creatina puede interactuar con los mecanismos de reparación del ADN, lo que puede afectar la capacidad de las células tumorales para reparar el daño causado por la radioterapia. Al reducir la acumulación de ADP y AMP, la creatina ayuda a disminuir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que aparentemente parece ser favorable al ADN. Menos ROS significa menos daño oxidativo y, por lo tanto, menos necesidad de reparación. Pero justo ahí está el efecto engañoso, que al estabilizar los niveles de ATP las enzimas entienden que los niveles de ROS son normales y no se activan adecuadamente para reparar el daño del ADN que se produjo por la radio.

Recomendaciones:

·         Suspender el consumo de creatina: Se recomienda suspender el consumo de creatina durante el tratamiento de quimioterapia o radioterapia.

·         Consultar con el médico oncólogo o hematólogo: Es importante consultar con el médico antes de iniciar o continuar el consumo de creatina durante el tratamiento de quimioterapia o radioterapia.

·         Monitorear los efectos secundarios: Es importante monitorear los efectos secundarios del tratamiento y ajustar la dosis de creatina o suspender su consumo si es necesario.

2.4- Suplementos de vitaminas y minerales.

El manejo de las vitaminas es un tema controvertido en el paciente con cáncer, debido a que muchas de las vitaminas son precursores y cofactores de rutas metabólicas que utiliza en cáncer para mantenerse activos. Si embargo, también sabemos que por este mismo comportamiento puede inducir en el resto del organismo déficit o disminución de los niveles séricos, lo que incrementa la desnutrición en tejidos sanos o los mecanismos de defensa se encuentran debilitados. Cuando se realiza un test de epigenética (con base a nutrigenética y nutrigenómica) se puede encontrar en los pacientes con cáncer altos niveles de necesidades de optimización. Aspecto que interfiere de manera negativa a dos niveles:

·         Epigenéticos: Al existir una necesidad alta o media de optimización esta indicando que los controles enzimáticos del sistema epigenético no son efectivos en las células sanas, lo que las pude hacer susceptibles de cambios epigenéticos que se traducirán en mayor alteración de expresión de genes que deberían estar silenciado y que, pueden contribuir al desarrollo de nuevos síntomas o agravar los anteriores.

·         Efectos secundarios: Estas alteraciones epigenéticas, también pueden inducir a su vez que la recuperación de los tejidos sanos que están sufriendo injuria metabólica se vea mermada. De esta forma no se formará o reparar el tejido sano o puede ser reclutado a favor del tumor si es un tejido circunscripto o sitio de desarrollo de un nuevo nicho metastásico.

La mayor parte de los pacientes que llegan al servicio de rehabilitación oncológica llegan con niveles carenciales altos, y muchas veces por el mal manejo de los médicos de base, que le indican al paciente que tiene que suspender toda forma de suplementación sin haber medido nunca los niveles séricos de dichos nutrientes. La confusión debe estribar en que, si bien el uso a largo plazo de complejos polivitamínicos está asociado al enmascaramiento de diagnósticos pendientes de cáncer, lo que puede ocasionar un daño al no diagnóstico ar de forma clara y precisa el tipo de neoplasia. Como efecto adverso, puede presentarse en cuadros agudos de sobreconsumo de vitaminas A, D, B6 (piridoxina), B12 (cobalamina), niacina e ingestión inadecuada de tiamina que dan manifestaciones que enmascaran el comportamiento del cuadro clínico habitual de muchas neoplasias.

La nutrición adecuada no solo será un peldaño para lograr un nivel de salud, sino que es necesaria si se quiere combatir de forma eficazmente metabólica al tumor y hacer que el músculo como órgano metabólico por excelencia exprese con resultados favorables el control directo sobre el microambiente tumoral.

El desarrollo de la masa muscular, la formación de nuevo tejido y la restitución del anabolismo debilitado depende en gran medida del nivel de optimización de nutrientes que se logre de manera adecuada y bien dosificada. En este acápite, estaremos hablando del manejo de muchas de estas vitaminas y minerales.

Por lo general, se observa deficiencia de vitaminas B12, riboflavina, tiamina (vitamina B1) y piridoxina (vitamina B6), entre otros, principalmente en el paciente con cáncer en estado avanzado; esto se debe a náuseas, vómitos y anorexia, que son factores generadores de malnutrición. Las personas sanas que se someten a programas de entrenamiento de alta intensidad pueden presentar un balance negativo en el consumo de micronutrientes como retinol, ácido ascórbico (vitamina C), piridoxina (vitamina B6), vitamina B12, vitamina D, ácido fólico y minerales como selenio, hierro, calcio y magnesio, pudiendo desencadenar la disminución de la capacidad de trabajo o contracción muscular, (se traduce a mayor nivel de lesiones post entrenamiento y dolores que se agravan después de realizar la rehabilitación) aumentar la presencia de radicales libres, llevar a la formación de hueso débil y contribuir al desarrollo de infecciones del tracto respiratorio en las primeras semanas de comenzar a desarrollar la actividad física. Si esto sucede en personas aparentemente sanas, las posibilidades se incrementan en una persona enferma, más si a esta le anudamos las alteraciones de los mecanismos de reparación y recuperación en un paciente que tiene un daño de tipo metabólico. Sin embargo, el balance nutricional, por otro lado, es positivo en el grupo de quienes consumen vitaminas o minerales en forma de suplemento deportivo de forma programada, sin llegar a megadosis de los mismos. En personas que también ingieren alimentos ricos en micronutrientes, y reciben una sobrecarga de macro y micronutrientes puede conllevar a sobrecarga iatrogénica con niveles séricos altos que muchas veces pueden llegar a rangos de toxicidad y consecuente aparición de efectos adversos o malestares sobreañadidos.

2.4.1- Vitaminas del complejo B en pacientes con cáncer: características, dosis y manejo

Las vitaminas del complejo B desempeñan un papel esencial en el metabolismo energético, la función neuronal, la síntesis de ADN y la regulación inmunológica, más aún en la actividad del músculo. En pacientes con cáncer, estas funciones son críticas debido al catabolismo acelerado y desajustado, la degradación crónica y los efectos adversos de tratamientos como quimioterapia y radioterapia. Sin embargo, su manejo debe ser cuidadoso para evitar posibles interacciones negativas con las terapias oncológicas y para maximizar su eficacia clínica. Unos de los aspectos importante del equipo de rehabilitación oncológico es conocer las demandas metabólicas de vitaminas que muchas veces tiene algunos tipos de tumores, con respecto a las vitaminas de grupo B. En el siguiente acápite, estaremos viendo cómo se comportan están vitaminas y como manejarlas de forma adecuada si es necesaria emplearla en nuestro paciente.

Como le comentaba al inicio yo prefiero partir en mis pacientes con la realización de un test epigenético con determinación de nivel de optimización de acuerdo a las condiciones del patrón nutrigenética y nutrigenómica. Y en algunos casos, si decido realizar comportamiento sérico de nutriente, más aún en el grupo de las vitaminas liposolubles.

a)- Características de las vitaminas del complejo B.

a.1- Vitamina B1 (tiamina):

1. Función: Coenzima en el metabolismo de carbohidratos, producción de energía y función neuronal. El pirofosfato de tiamina es una de las formas mas activa e induce cambios favorables en el ciclo de Krebs favoreciendo la optimización de la vía y obtención más rápida de energía a nivel de neuronas, células del sistema inmune, fibroblastos.
2. Relevancia en cáncer: La deficiencia puede causar neuropatía periférica, fatiga y anorexia, síntomas comunes en pacientes con cáncer. Además, que se puede agravar más si el paciente está bajo tratamiento con quimioterapéuticos que afectan el sistema nervioso. Modulación del metabolismo oxidativo: Al favorecer un metabolismo energético eficiente, reducir el estrés metabólico en tejidos normales, lo que puede inhibir la transformación maligna. La tiamina puede regular indirectamente el ciclo celular al modular la producción de energía y precursores biosintéticos. Al estabilizar la producción de NADPH y reducir el daño oxidativo, ayuda a prevenir mutaciones y la progresión de tumores.

a.1.2- Tumores que consumen altos niveles de B1 (Tiamina): Estos tumores van a causar una paradoja en su tratamiento, ya que si bien son latos consumidores, cuando su metabolismo es mucho mas lato producen deficiencias en el resto de la economía biológica del paciente. Por ende, si va a ser necesario estar suplementado el paciente para evitar que se afecten en gran medida los sistemas que necesitan de mucha más presencia de la B1 para mantener su adecuado funcionamiento. Las características metabólicas por los cuales les ayuda son:

·         Metabolismo energético: La tiamina es cofactor de la transcetolasa y el complejo piruvato deshidrogenasa, esenciales para el glicólisis y la producción de ATP.

·         Síntesis de nucleótidos: Facilita la generación de ribosa-5-fosfato en la vía de las pentosas fosfato, necesaria para la síntesis de ADN y ARN.

·         Reducción del estrés oxidativo: A través de NADPH generado en la vía de las pentosas fosfato, ayuda a mantener los niveles de glutatión reducidos.

a- Tumores que necesitan mayor cantidad de vitamina B1 para mantener activos

·         Tumores de células germinales: Estos tumores, como el seminoma y el carcinoma embrionario, pueden consumir altos niveles de tiamina.  Estos tumores por su alto metabolismo energético y biosintético, especialmente en el glicólisis aeróbico y la vía de las pentosas fosfato.

·         Cáncer de páncreas: Los tumores pancreáticos son conocidos por su fuerte dependencia del "efecto Warburg" (glicólisis aeróbico). La tiamina, como cofactor de enzimas como la transcetolasa y el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH), es esencial para mantener este metabolismo alterado y proporcionar precursores biosintéticos.

·         Glioblastomas: Estos tumores cerebrales tienen una alta demanda energética y metabólica, y dependen de la tiamina para rutas metabólicas como la vía de las pentosas fosfato, que genera ribosa-5-fosfato para la síntesis de ADN y ARN, y NADPH para la reducción del estrés oxidativo.

·         Leucemias: Las células leucémicas, debido a su rápida proliferación, requieren mayores niveles de tiamina para la biosíntesis de ácidos nucleicos y el mantenimiento de la producción de ATP a través de la glicólisis.

·         Cáncer de mama triple negativo: Este subtipo muestra agresiva una alta expresión de transportadores de tiamina (THTR1 y THTR2), lo que sugiere una dependencia significativa de la vitamina B1 para mantener el metabolismo celular.

·         Cáncer de hígado (hepatocarcinoma): Las hepatocarcinomas presentan un metabolismo alterado que incluye un mayor uso de tiamina en la glicólisis y la vía de las pentosas fosfato, lo que facilita la producción de nucleótidos y la proliferación celular.

b- Tumores donde la vitamina B1 tiene un efecto regulador y evita el crecimiento: En ciertos contextos, la tiamina puede tener efectos antitumorales, al regular rutas metabólicas que controlan la proliferación celular y mitigar el estrés metabólico inducido por el tumor.

·         Cáncer gástrico: En estudios experimentales, la administración adecuada de tiamina parece regular la actividad de enzimas dependientes de ella, disminuyendo la proliferación celular en ciertos subtipos tumorales.

·         Cáncer de colon: La vitamina B1 puede regular el metabolismo energético en las células normales del colon, estabilizando las vías metabólicas y evitando el crecimiento de células precancerosas.

·         Cáncer de pulmón: En modelos animales, se ha observado que la suplementación con tiamina en niveles fisiológicos puede regular el metabolismo oxidativo y limitar el estrés metabólico, lo que podría contribuir a evitar el crecimiento tumoral.

·         Cáncer de próstata: Estudios preliminares sugieren que en tumores menos agresivos, la tiamina podría modular la actividad del ciclo de Krebs, reduciendo la disponibilidad de precursores biosintéticos necesarios para la proliferación celular.

a.1.3- Medicamentos antineoplásicos que pueden producir daños en el sistema nervioso periférico y reducir los niveles de B1:  Existen un aserie de medicamentos que dentro de su ciclo de acción impactan en utilizar la B1 para generar metabolitos activos, o para su degradación y evitar la citotoxicidad trabajan enzimas que consumen latos niveles de la vitamina.

·         Cisplatino: Este medicamento puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de tiamina.

·         Oxaliplatino: Similar al cisplatino, el oxaliplatino también puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de tiamina.

·         Paclitaxel: Este medicamento puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de tiamina.

·         Docetaxel: Similar al paclitaxel, el docetaxel también puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de tiamina.

·         5-Fluorouracilo: Este medicamento puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de tiamina.

Bibliografía

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2.       Frank RA, Leeper FJ, Luisi BF. "Estructura, mecanismo y dualidad catalítica de las enzimas dependientes de tiamina". Cell Mol Life Sci. 2007;64(7-8):892-905.

3.       Chandrasekaran K, et al. "El papel de la vitamina B1 en el cáncer". BioFactors. 2012;38(6):419-426.

4.       Han J, et al. "El efecto Warburg y más allá: el papel del metabolismo mitocondrial en el cáncer". Front Cell Dev Biol. 2020;8:568701.

a.2.1)- Vitamina B2 (riboflavina):

1. Función: Participa en reacciones de reducción de óxido a niveles de la mitocondria y citoplasmático, esenciales para la producción de energía. Lo realiza por 2 mecanismos el primero por el reciclaje del glutatión. La vitamina B2 es esencial para la conversión del glutatión oxidado (GSSG) de vuelta a su forma reducida (GSH). El GSH es más efectivo en la eliminación de los radicales libres y la protección de las células contra el daño oxidativo. El segundo mecanismo es a través de regularizar el metabolismo energético. La vitamina B2 es necesaria para la producción de energía en las mitocondrias, lo que ayuda a mantener un ambiente celular saludable y reduce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).
2. Relevancia en cáncer: Contribuye al metabolismo energético y puede ayudar a reducir el daño oxidativo asociado con los tratamientos, los cuales se impregnan de mucho desgaste en este tipo de vitamina.

a.2.2- Tumores que consumen altos niveles de B2 (Riboflavina):

·         Tumores de células germinales: Al igual que con la tiamina, los tumores de células germinales también pueden consumir altos niveles de riboflavina y se debe en gran medida a su alto índice de producción de ROS y RNS para mantenerse en fase de actividad incrementada.

·         Tumores de tejidos blandos: Los sarcomas de tejidos blandos, como el liposarcoma y el leiomirosarcoma, pueden requerir altos niveles de riboflavina. Durante su etapa de crecimiento y reorganización del microambiente tumoral necesitan de esta vitamina y más cuando están en franco procesos de evasión.

·         Tumores de células hematopoyéticas: Algunos tumores de células hematopoyéticas, como la leucemia linfoblástica aguda, pueden consumir altos niveles de riboflavina. Aunque las vitaminas B son muy necesaria en la médula, su empleo es controvertido debido que, si no hay suficiente respaldo de la misma, tiende a producir errores en la producción del resto de los elementos formes.

a.2.3- Medicamentos antineoplásicos que pueden producir daños en el sistema nervioso periférico y reducir los niveles de B2. Se recomienda que justo para logra un adecuado equilibrio del funcionamiento de estos medicamentos, los niveles de la vitamina deben estar en rango normal. No obstante, muchos sugieren que la administración de la vitamina antes del tratamiento puede incrementar los efectos indeseables, y por eso la recomiendan más usar después de 24 horas de haber amistando el antineoplásico. Estos son.

·         Antraciclinas (Doxorubicina, Epirrubicina): Estos medicamentos pueden causar neuropatía periférica y reducir los niveles de riboflavina.

·         Platino (Cisplatino, Oxaliplatino): Al igual que con la tiamina, el platino también puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de riboflavina.

·         Taxanos (Paclitaxel, Docetaxel): Estos medicamentos pueden causar neuropatía periférica y reducir los niveles de riboflavina.

·         Vincaalcaloides (Vincristina, Vinblastina): Estos medicamentos pueden causar neuropatía periférica y reducir los niveles de riboflavina.

·         5-Fluorouracilo: Al igual que con la tiamina, el 5-fluorouracilo también puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de riboflavina.

a.3.1- Vitamina B3 (niacina):

1. Función: Precursor de NAD/NADP, moléculas esenciales en la reparación del ADN y el metabolismo energético. Durante la radioterapia, la producción de NAD puede verse afectada, y la niacinamida ayuda a mantener niveles adecuados de esta coenzima, asegurando que las células puedan continuar produciendo energía de manera eficiente lo que es bueno para las células sanas circunscrita al tumor y en la zona de radiación, sin embargo, puede ejercer el mismo efecto sobre el tumor.
2. Relevancia en cáncer: Puede mejorar la tolerancia a la radioterapia al proteger las células normales contra el estrés oxidativo. La niacinamida mejora la reparación del daño en el ADN inducido por la radioterapia, lo que puede ayudar a reducir la probabilidad de mutaciones adicionales. El efecto protector es limitado, aunque la niacinamida tiene un efecto protector, este es de acción corta y debe consumirse unas 24-48 horas antes de la exposición a la radiación, sin embargo, muchos la consideran que después de la radioterapia en igual periodo de tiempo, pues pude también proteger a las células neoplásicas de los efectos de la radiación. También impacta en la reducción de la toxicidad al disminuir la inflamación y la liberación de ROS, la niacinamida puede reducir la toxicidad y mejorar la tolerancia al tratamiento.
3. Otro efecto beneficioso en esta vitamina y que hacen que se discuta mucho su uso se debe a las ventajas sobre la regulación epigenética: La forma de administración como niacina puede actuar como modulador epigenético a través de la regulación de enzimas dependientes de NAD⁺, como las sirtuinas, que controlan la expresión génica y promueven la estabilidad genómica sobre todo a la SIRT-1, 7 a nivel nuclear y la SIRT-3 a nivel mitocondrial. La forma de nicotinamida inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias como la IL-1β y IL-6, reduciendo el microambiente inflamatorio que favorece la progresión tumoral. En tejidos in situs el efecto se logra obtener a los 35 minutos de su introducción en el medio de cultivo. En células normales, el niacina mejora la capacidad para inducir apoptosis en células dañadas, limitando la proliferación de células potencialmente maligna

a.3.2- Formas de presentación: La vitamina B3, también conocida como niacina, se presenta en dos formas principales: ácido nicotínico y nicotinamida. Ambas formas tienen diferentes efectos en el crecimiento tumoral y la angiogenesis:

1. Ácido nicotínico: Esta forma de niacina puede favorecer el crecimiento de tumores y la angiogenesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) debido a su capacidad para aumentar la producción de energía en las células tumorales. Esto puede proporcionar más nutrientes y oxígeno a los tumores, promoviendo su crecimiento. Sin embargo, tiene un efecto vasodilatador y puede mejorar la perfusión en tejidos tumorales hipóxicos sobre todo impactando en el metabolismo de las células reguladoras del crecimiento del tumor mediado por el HIF-α (factor de regulación hipóxico).
2. Nicotinamida: Esta forma de niacina es menos probable que favorezca el crecimiento tumoral y la angiogenesis. La nicotinamida se ha estudiado por sus propiedades antioxidantes y su capacidad para mejorar la función inmunológica, lo que puede ser beneficioso para mejorar las condiciones clínicas del paciente. En tumores dependientes de NAD⁺, puede aumentar su disponibilidad y promover el crecimiento tumoral, pero más en células tumorales cultivadas y no en el organismo. Sin embargo, en otros contextos distintas de investigación, la nicotinamida mejora la reparación del ADN y protege contra el daño oxidativo, reduciendo el riesgo tumoral.
3. Nicotinamida ribósido (NR): Es una forma más reciente que se convierte eficientemente en NAD⁺. Los tumores que dependen del metabolismo de NAD⁺, como el cáncer de mama triple negativo y los glioblastomas, podrían beneficiarse indirectamente de su suplementación. Sin embargo, en tejidos normales, la NR puede mejorar la función mitocondrial y reducir el estrés oxidativo, lo que podría tener un efecto protector incluso inducir en muchos tumores la actividad mitocondrial y activar las vías de señalización apoptóticas, mecanismo visto en grupos celulares in situs. Se ha constatado como también previene el efecto de senescencia en células reclutadas por le tumor y evita la colaboración peri tumoral de reclutamiento que sucede en las células sanas peri tumorales.
4. Nicotinamida mononucleótido (NMN): Es un precursor directo de NAD⁺ que se estudia por sus posibles beneficios en enfermedades metabólicas y envejecimiento. Aunque puede ser beneficioso para tejidos normales, en tumores dependientes de NAD⁺, podría facilitar su proliferación por lo que está forma no es muy recomendada y es una de las cual ma detractores hay en su empleo.

a.3.3- Tumores que consumen altos niveles de B3 (Niacina): Uno de los temas de mayor polémica se debe a que muchos tumores necesitan de un control adecuado sobre su función reparadora del ADN, sin generar mutaciones o activar mecanismo de regularización hacia la reparación optima. Las enzimas de reparación del ADN, como PARP (poli ADP-ribosa polimerasa), requieren NAD⁺ para su actividad, lo que beneficia a las células tumorales al mitigar el daño genómico. De igual manera, la célula neoplásica necesita de un adecuado equilibrio del control del estrés oxidativo, debido a su cierto margen entre niveles altos de ROS para poderse mantener y niveles de antioxidantes internos que eviten que rebase ese umbral tolerable, más alto que la célula normal. El NADPH, derivado de NADP⁺, es esencial para la regeneración de glutatión reducido, una defensa clave contra el estrés oxidativo que logra mantener este margen de funcionabilidad sin más daño y sin desencadenar apoptosis. Entre los tumores que mas desarrollan este mecanismo casi perfecto de control se encuentran los siguientes:

·         Tumores de células germinales: Al igual que con la tiamina y la riboflavina, los tumores de células germinales también pueden consumir altos niveles de niacina.

·         Tumores de tejidos blandos: Los sarcomas de tejidos blandos, como el liposarcoma y el leiomirosarcoma, el rabdomiosarcoma, y sobre todos aquellos que se encuentran en franco proceso de angiogénesis y reorganización pueden requerir altos niveles de niacina. También los tumores que necesitan de lata actividad de los fibroblastos asociados al tumor.

·         Tumores de células hematopoyéticas: Algunos tumores de células hematopoyéticas, como la leucemia linfoblástica aguda y el mieloma múltiple, pueden consumir altos niveles de niacina.

a- Tumores que necesitan mayor cantidad de vitamina B3

Algunos tumores que tiene una lata labilidad por el consumo de esta vitamina y necesitan para mantener un adecuado equilibrio entre sus especies reactivas y su control antioxidante, y que de igual forma requiere del NADH para mantener su alta actividad a nivel nuclear. Estos tumores utilizan cantidades elevadas de NAD⁺ y NADP⁺, derivados de la vitamina B3, para mantener sus tasas metabólicas y proliferativas. Estos tumores exhiben una alta actividad de enzimas dependientes de NAD⁺ involucradas en el metabolismo energético y la reparación del ADN.

1. Cáncer de mama triple negativo: Este subtipo agresivo utiliza NAD⁺ para alimentar rutas metabólicas como la glicólisis aeróbica y el metabolismo oxidativo. La nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT), que regula la síntesis de NAD⁺, está sobreexpresada en estos tumores.
2. Glioblastomas: Tienen una alta demanda de NAD⁺ para la síntesis de lípidos, necesaria para la proliferación celular, y para la reparación del ADN tras el daño causado por el microambiente oxidativo del cerebro.
3. Cáncer pancreático: Este tipo de cáncer requiere niveles elevados de NADP⁺ para mantener la actividad de la vía de las pentosas fosfato, que proporciona nucleótidos y NADPH para la síntesis de ácidos grasos y el control del estrés oxidativo.
4. Leucemias: En estas neoplasias, la sobreexpresión de NAMPT y la dependencia de NAD⁺ impulsan la proliferación celular al soportar el metabolismo energético y la señalización celular.

b- Tumores donde la vitamina B3 tiene un efecto regulador:

En otros contextos, la vitamina B3 puede tener un efecto protector contra el cáncer debido a su participación en la reparación del ADN, regulación epigenética y reducción del estrés oxidativo.

1. Cáncer de piel no melanoma: La niacina reduce el riesgo de cáncer de piel al mejorar la reparación del ADN y proteger contra el daño causado por la radiación UV. Esto ha sido respaldado por estudios clínicos que muestran que la nicotinamida oral disminuye la incidencia de lesiones precancerosas y cáncer de piel en pacientes de alto riesgo.
2. Cáncer colorrectal: En modelos animales, la suplementación con niacina regula el metabolismo del epitelio intestinal, mejora la función inmunitaria local y reduce la inflamación crónica, factores que contribuyen al desarrollo tumoral.
3. Cáncer de pulmón: La vitamina B3 puede reducir la inflamación sistémica y mejorar la reparación del ADN en células pulmonares expuestas a carcinógenos como el tabaco. De igual manera protege en aquellos tumores de pulmón que cursan con alteraciones en la producción de IL-17 y además son formadores de fibrinógeno y mucina en gran expresión.
4. Cáncer gástrico: La niacina actúa como un modulador del estrés oxidativo y la inflamación en lesiones gástricas precancerosas, ayudando a prevenir su progresión. En aquellos tumores que son pequeños y focalizados asociado con displasias gástricas, o atrofias iniciales suele responder de forma eficaz a las terapias y revertir su cuadro de reorganización y expansión.

a.3.4- Medicamentos antineoplásicos que pueden producir daños en el sistema nervioso periférico y reducir los niveles de B3:

·         Cisplatino: Al igual que con la tiamina y la riboflavina, el cisplatino también puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de niacina.

·         Oxaliplatino: Similar al cisplatino, el oxaliplatino también puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de niacina.

·         Paclitaxel: Este medicamento puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de niacina.

·         Docetaxel: Similar al paclitaxel, el docetaxel también puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de niacina.

·         Ifosfamida: Este medicamento puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de niacina.

·         Etopósido: Este medicamento puede causar neuropatía periférica y reducir los niveles de niacina.

Bibliografía revisada.

1.       Trammell SA, Brenner C. "Targeting the NAD⁺ metabolome in cancer." Cancer Metab. 2021;9:21.

2.       Bogan KL, Brenner C. "Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: A molecular evaluation of NAD⁺ precursor vitamins in human nutrition." Annu Rev Nutr. 2008;28:115-130.

3.       Emanuelli B, et al. "NAMPT-mediated NAD⁺ biosynthesis: A therapeutic target in cancer and other diseases." FASEB J. 2021;35(6):e21670.

4.       Chen AC, et al. "Nicotinamide for skin cancer chemoprevention in high-risk patients: A phase 3 randomized trial." J Clin Oncol. 2015;33(29):3316-3323.

a.4.1- Vitamina B5 (ácido pantoténico): Si bien no es una vitamina que tenga un impacto muy marcado en los problemas de trabajo muscular, si esta muy relacionada con la producción de queratina de calidad (piel, folículo piloso y faneras) por lo que muchos pacientes pueden preguntar por su consumo debido a los efectos adversos de muchos medicamentos como la caida del cabello.

1. Función: Esencial para la síntesis de coenzima A (CoA) y el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Lo que facilita que este metabolismo entre de mejor manera a la mitocondria y no se quede acumulado en le citoplasma aumentado la toxicidad citoplasmática.
2. Relevancia en cáncer: Mejora la función inmunológica y puede ayudar en la recuperación de tejidos dañados. Un gran número de linfocitos de tipo T, los macrófagos y los NK, lo utilizan como cofactor en la regulación de radicales libres a través de peroxidación lipídica como fuente precursora.

a.4.2- Tumores que consumen altos niveles de B5 (Ácido pantoténico):

·         Tumores de células germinales: Los tumores de células germinales, como el seminoma y el carcinoma embrionario, pueden consumir altos niveles de ácido pantoténico un aspecto típico de estos tumores es su alta labilidad y consumo de vitaminas del complejo B.

·         Tumores de tejidos blandos: Los sarcomas de tejidos blandos, como liposarcoma y el leiomirosarcoma, pueden requerir altos niveles de ácido pantoténico y dentro de los carcinomas los epidermoides y el melanoma.

·         Tumores de células hematopoyéticas: Algunos tumores de células hematopoyéticas, como la leucemia linfoblástica aguda, pueden consumir altos niveles de ácido pantoténico.

a.4.3- Medicamentos antineoplásicos que pueden producir disminución de los niveles de B5:

·         Corticosteroides: Los corticosteroides, como la prednisona y la dexametasona, pueden disminuir los niveles de ácido pantoténico.

·         Antifolatos: Los antifolatos, como el metotrexato, pueden disminuir los niveles de ácido pantoténico.

·         Antraciclinas: Las antraciclinas, como la doxorrubicina y la epirrubicina, pueden disminuir los niveles de ácido pantoténico y contribuir de forma acelerada al debilitamiento de las células formadoras de queratina.

·         Platino: El platino, como el cisplatino y el oxaliplatino, puede disminuir los niveles de ácido pantoténico y la recaptación del mismo al nivel intestina y su transportación sanguínea.

·         Taxanos: Los taxanos, como el paclitaxel y el docetaxel, pueden disminuir los niveles de ácido pantoténico.

Nota: La realidad es que existe muy poca evidencia científica en la investigación de esta vitamina sobre su impacto en la actividad física, por lo que nunca es pensada a la hora de las necesidades de optimización en un paciente que entre a rehabilitación oncológica, sin embargo, si se ha visto que aquellos pacientes que viene de programas quirúrgico, o estando en el programa de rehabilitación entran a una cirugía programada los veneficios en procesos de cicatrización son muchos mejores y con menos tendencia a la formación de granulomas o retracciones. Se ha observado un veneficio también muy leve en las pacientes que después de terminar con la quimioterapia, quieren entra en periodo de recuperación de los aspectos estético que están relacionado con el cabello y las faneras que su empleo posibilita una recuperación mas adecuada y la formación de un cabello de mejor calidad.  

a.5.1- Vitamina B6 (piridoxina): Esta vitamina por su comportamiento metabólico y al participar en tantas reacciones y vías metabólicas, constituye una de las más polémicas juntos a sus homologas, B12, B9 y B1. Pero como bien comentaba al inicio del artículo todo depende del momento de la clínica del paciente, el estado evolutivo del tumor, la función que se quiere priorizar y la optimización del ejercicio como aliado terapéutico contra el cáncer.

• Función: Participa en la síntesis de neurotransmisores, metabolismo de aminoácidos y función inmunológica. La B6 juega un papel crucial en el mantenimiento de un sistema inmunitario saludable. Esto es especialmente importante para pacientes con cáncer, cuyo sistema inmunitario puede verse comprometido por la enfermedad o los tratamientos.
• Relevancia en cáncer: Suplementos pueden ser útiles para prevenir la neuropatía inducida por quimioterapia. Se ha utilizado con beneficios en la reducción de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia: La B6 se ha utilizado tradicionalmente para tratar las náuseas matutinas en el embarazo, y algunos estudios sugieren que también podría ser útil para reducir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. Por lo que su no está restringida en esta terapia del tratamiento del paciente.
• Metabolismo de neurotransmisores: Por otra parte, muchos de los pacientes que llegan a los servicios de rehabilitación vienen poco cooperadores y animado con la terapia, la depresión, el desánimo muchas veces es una condición mixta, de tipo relacionado con la valoración de sus circunstancias de vida, pero influye como impacta los tratamientos oncológicos en la producción de neurotransmisores.  La B6 participa en la síntesis de neurotransmisores como la serotonina y la dopamina, que influyen en el estado de ánimo y el bienestar de manera directa tanto a nivel del sistema nervioso central y entérico.

a.5.2- Tumores que consumen altos niveles de B6 (Piridoxina)

·         Tumores de células germinales: Los tumores de células germinales siguen siendo los mayores consumidores de este tipo de vitaminas del complejo B.

·         Los tumores que se encuentran en franco desarrollo de un metabolismo de Wartburg son muy sensibles a la acción de la B6. Esta vitamina al ser crucial para muchas reacciones bioquímicas, incluyendo la síntesis de neurotransmisores y la reparación del ADN ha sido más investigada que otras en su manejo en pacientes con cáncer. Algunos estudios sugieren que niveles adecuados de vitamina B6 pueden estar asociados con un menor riesgo de ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de mama y el cáncer de pulmón no microcélular. 

A continuación, voy a realizar una diferenciación bien marcada en estos tipos de tumores y las disyuntivas que hay en su manejo:

a- Tumores que requieren mayor cantidad de vitamina B6:

En ciertos tipos de tumores, la vitamina B6 parece ser necesaria para mantener la actividad metabólica acelerada de las células cancerígenas. En estos casos, la B6 contribuye al soporte de rutas anabólicas críticas como la síntesis de nucleótidos y la gluconeogénesis. Algunos ejemplos:

1. Leucemias: Estudios han demostrado que las células leucémicas requieren mayores niveles de piridoxal fosfato (PLP), la forma activa de la vitamina B6, para la síntesis de nucleótidos y la proliferación celular. El metabolismo del triptófano, influenciado por la vitamina B6, puede estimular vías pro-oncogénicas.
2. Tumores de páncreas: Este tipo de cáncer depende significativamente del metabolismo de los aminoácidos, que es mediado por enzimas dependientes de PLP, como las transaminasas. La alta demanda de vitamina B6 apoya el metabolismo energético de las células tumorales pancreáticas.
3. Glioblastomas: Estos tumores cerebrales muestran una alta actividad de enzimas dependientes de PLP involucradas en el metabolismo de glutamato y gaba, favoreciendo la supervivencia tumoral en el microambiente cerebral.

b- Tumores donde la vitamina B6 tiene un efecto regulador:

En contraste, en otros contextos, la vitamina B6 muestra propiedades protectoras y reguladoras, inhibiendo el crecimiento tumoral. Esto ocurre principalmente debido a su influencia antioxidante y capacidad para vías inflamatorias regulares. Ejemplos destacados incluyen:

1. Cáncer colorrectal: La vitamina B6, en niveles óptimos, reduce la inflamación crónica y el estrés oxidativo, que son factores clave en la carcinogénesis colorrectal. Estudios epidemiológicos han asociado mayores niveles de vitamina B6 en suero con un menor riesgo de cáncer colorrectal.
2. Cáncer de mama: La vitamina B6 puede reducir la expresión de factores inflamatorios, como el NF-kB, involucrados en la proliferación del cáncer de mama. Además, los niveles adecuados de B6 se han relacionado con un mejor pronóstico y menores tasas de progresión.
3. Cáncer de pulmón: Se ha observado que la vitamina B6 puede atenuar los efectos proinflamatorios del tabaquismo, un factor de riesgo crítico para el cáncer de pulmón.
4. Cáncer gástrico: Los estudios indican que la vitamina B6 puede regular las vías de inflamación inducidas por la infección de Helicobacter pylori, un agente causal en la carcinogénesis gástrica y colónico.

a.5.3- Medicamentos antineoplásicos que pueden producir disminución de los niveles de B6:

·         Platino (Cisplatino, Oxaliplatino): El platino puede disminuir los niveles de piridoxina.

·         Antraciclinas (Doxorrubicina, Epirrubicina): Las antraciclinas pueden disminuir los niveles de piridoxina.

·         Taxanos (Paclitaxel, Docetaxel): Los taxanos pueden disminuir los niveles de piridoxina.

·         Vincaalcaloides (Vincristina, Vinblastina): Los vincaalcaloides pueden disminuir los niveles de piridoxina.

·         5-Fluorouracilo: El 5-fluorouracilo puede disminuir los niveles de piridoxina.

Impacto negativo en el metabolismo de B6 1. Disminución de la síntesis de neurotransmisores: La piridoxina es esencial para la síntesis de neurotransmisores como la serotonina y la dopamina. 2. Alteración del metabolismo de los aminoácidos: La piridoxina es importante para el metabolismo de los aminoácidos, y su disminución puede alterar este proceso. 3. Disminución de la función inmunológica: La piridoxina es importante para la función inmunológica, y su disminución puede aumentar el riesgo de infecciones.

Bibliografía:

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2.       Pietrzik K, Bronstrup A. "El papel de la vitamina B6 en la inflamación y la inmunidad". Nutrition Reviews , 2020.

3.       Lim U, Schenk M, et al. "Vitamina B6 plasmática y riesgo de cáncer colorrectal". American Journal of Clinical Nutrition ,

a.6- Vitamina B7 (biotina): Esta vitamina comparte el mismo rasgo de la la B5 o ácido pantoténico, donde no juegan un papel directo en curso de la evolución de preformas deportivo de un paciente de manera directa, aunque si pueden influir por diferentes vías. Si embargo, si esta mas relacionada con la recuperación de procesos fisiológicos secundarios que si se afectan por las terapias oncológicas. Los problemas de la piel y la fabricación de nuevo colágeno son problemas que están muy en relación con este suplemento.

1. Función: Se considera más un cofactor que una vitamina, no obstante, comparte similitudes estructurales con el grupo B. Es una coenzima para carboxilasas involucradas en el metabolismo de ácidos grasos, glucosa y aminoácidos. La biotina actúa como cofactor para varias enzimas carboxilasas, que son esenciales en rutas metabólicas como el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), la gluconeogénesis y el metabolismo de la leucina (importante en mantener la fabricación de nuevos tejidos y de miofibrillas musculares). Ayuda a convertir los nutrientes en energía, lo que es crucial para el funcionamiento celular adecuado. Se considera a  la biotina el elemento estrella en problemas dermatofuncionales por ser  conocida por su papel en la salud de la piel y el cabello, ayudando a prevenir la alopecia y mejorar la regeneración de la piel.
2. Relevancia en cáncer: Mantiene la integridad de la piel y las mucosas, importantes durante quimioterapia y radioterapia. La biotina puede ayudar a mejorar la salud general del paciente al mantener niveles adecuados de energía y apoyar la reparación del ADN. Esto puede ser beneficioso para pacientes que están en tratamiento y pueden estar experimentando deficiencias nutricionales. Por otro lado, en algunos casos, la biotina puede interferir con ciertas pruebas de laboratorio, como las pruebas de función tiroidea, lo que puede llevar a diagnósticos erróneos. Además, niveles excesivos de biotina pueden enmascarar recidivas de la enfermedad de tumores glandulares.

a.6.1- Tumores que consumen altos niveles de B7 (Biotina):

·         Tumores de células germinales: Los tumores de células germinales, como el seminoma y el carcinoma embrionario, pueden consumir altos niveles de biotina.

·         Tumores de tejidos blandos: Los sarcomas de tejidos blandos, como el liposarcoma los desmoides y hemangiomasarcomas, pueden requerir altos niveles de biotina.

·         Tumores de células hematopoyéticas: Algunos tumores de células hematopoyéticas, como la leucemia linfoblástica aguda, pueden consumir altos niveles de biotina.

·         Tumores de mama: Algunos tumores de mama, como el carcinoma ductal infiltrante, pueden requerir altos niveles de biotina.

·         Tumores de pulmón: Algunos tumores de pulmón, como el carcinoma de células no pequeñas, pueden consumir altos niveles de biotina, lo que tampoco quiere decir que lka biotina influya directamente en su crecimiento, pero si demanda cantidades alta de ella.

Variantes de tumores que pueden requerir altos niveles de biotina: Aunque se dice que de forma general muchos tumores la utilizan de forma controlada, si hay momentos de la vida de un tumor que se implican por la alta demanda de la misma. Estas dos etapas son:

·         Tumores con alta proliferación celular: Los tumores con alta proliferación celular, como los sarcomas y los carcinomas, pueden requerir altos niveles de biotina.

·         Tumores con alta expresión de enzimas: Los tumores con alta expresión de enzimas, como las carboxilasas y las transcarboxilasas, pueden requerir altos niveles de biotina pues es su cofactor más importante.

Aquí el medico debe tener una doble vista de criterio para su empleo, si bien el tumor la necesita de ella y la va a buscar a toda costa en el medio externo, la no suplementación puede crear efectos de deficiencia en otros tejidos que se van a ver afectado. Su carencia en otros tejidos sanos impregnar deficiencias de síntesis que se va a traducir en hipofunción y en la aparición de nuevos síntomas clínicos carenciales independientes del tumor y que darán una confusión al cuadro clínico. Muchos oncólogos teniendo bien identificada la clínica especifica derivada de un tumor, al aparecer estos nuevos síntomas rápidamente dicen que no tiene nada que ver con el tumor y no le presta atención adecuada a este síntoma carencial. En un equipo de rehabilitación oncológico debemos estar presto a la aparición y comportamiento de cada uno de estos síntomas.

a.6.2- Medicamentos antineoplásicos que pueden producir disminución de los niveles de B7:

·         Platino (Cisplatino, Oxaliplatino): El platino puede disminuir los niveles de biotina.

·         Antraciclinas (Doxorrubicina, Epirrubicina): Las antraciclinas pueden disminuir los niveles de biotina.

·         Taxanos (Paclitaxel, Docetaxel): Los taxanos pueden disminuir los niveles de biotina.

·         Vincaalcaloides (Vincristina, Vinblastina): Los vincaalcaloides pueden disminuir los niveles de biotina.

·         5-Fluorouracilo: El 5-fluorouracilo puede disminuir los niveles de biotina.

a.6.3- Impacto negativo en el metabolismo de B7 después del tratamiento con los quimioterapéuticos descritos:  

·         Disminución de la síntesis de ácidos grasos: La biotina es esencial para la síntesis de ácidos grasos, y su disminución puede alterar este proceso. Muchos pacientes sufren de depleción de la omega 3 y 9 en estos procesos de quimioterapia inducido por este déficit de B7. De igual forma se ha estudiado como participa en la restitución del tejido graso, sobre todo en la recuperación del tejido beige o pardo, tras un tiempo largo de quimioterapia. Muchos pacientes tienden a no formar mas tejido de este tipo, y solo blanco cuando persiste deficiencia de este cofactor.

·         Alteración del metabolismo de los carbohidratos: La biotina es importante para el metabolismo de los carbohidratos, y su disminución puede alterar este proceso. La falta de glucosa adecuada puede causar cansancio extremo y debilidad, lo que es especialmente problemático para pacientes que ya están lidiando con los efectos de la quimioterapia y que deben incorporse a un régimen de rehabilitación o/a la realización de actividad física.

·         Problemas de Piel y Cabello: La biotina es importante para la salud de la piel y el cabello, y su deficiencia puede llevar a problemas como sequedad, irritación y pérdida de cabello, que se ve muy incrementada después de largo periodo en nel uso de estas terapias. Su deficiencia más allá de los 6 meses induce atrofia en el folículo piloso, donde el paciente nunca logra restablecer la producción de un cabello de calidad.

·         Disminución de la función inmunológica: La biotina es importante para la función inmunológica, y su disminución puede aumentar el riesgo de infecciones. Se conoce que deficiencia de este cofactor altera la captación de azucares y ácidos grasos por las células del sistema inmune en especial los linfocitos T y macrófagos. También, disminuye el empleo de forma de ciertos aminoácidos (lisina leucinas y triptófano) de los aminoácidos en fabricación de anticuerpo y de antígenos de presentación en células dendríticas y linfocitos de tipo B.

a.7- Vitamina B9 (ácido fólico): pertenece al grupo de la vitamina más controvertida en el paciente oncológico, durante muchos años ha sido completamente satanizada y declarándola como una vitamina protumoral por muchos oncólogos y hematólogos. En este acápite hablaremos cuanto hay en razón y cuanto ha sido mal comprendido por errores de la bioquímica y la farmacología. El principal debate en el campo de la oncología y la hematología se ha debido a su papel crucial en la síntesis de ADN y ARN y en la división celular, donde juega un papel decisivo e indispensable de estos mecanismos, que tan alto están a nivel tumoral. Sin embargo, su uso ha sido mal gestionado en algunos casos por varias razones:

• Interacción con tratamientos: La vitamina B9 puede interferir con ciertos tratamientos de quimioterapia, lo que puede afectar su eficacia.
• Anemia megaloblástica: La deficiencia de ácido fólico puede causar anemia megaloblástica, una condición en la que los glóbulos rojos son más grandes de lo normal y menos eficientes.
• Riesgo de recurrencias: En algunos casos, niveles elevados de ácido fólico pueden enmascarar recidivas de la enfermedad, dificultando el monitoreo adecuado

En entre estos 3 aspecto siempre se ha encontrado el dilema de su uso. Por eso debatiremos con rigor científico todo lo relacionado con el empleo de esta vitamina. Comenzaremos por sus datos generales.

a.6.1- Características de la función del ácido fólico y otros folatos en el metabolismo:

Los folatos son un grupo de compuestos que incluyen el ácido fólico (la forma sintética utilizada en suplementos y alimentos fortificados) y los folatos naturales presentes en los alimentos. Sus funciones principales son:

• Síntesis y reparación del ADN: Los folatos son esenciales para la síntesis de novo de nucleótidos, los bloques de construcción del ADN y el ARN. También participan en la reparación del ADN dañado. Esta función es crucial para la división y el crecimiento celular.
• Metabolismo de aminoácidos: Los folatos participan en el metabolismo de varios aminoácidos, incluyendo la conversión de homocisteína a metionina. Niveles elevados de homocisteína se han asociado con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y otros problemas de salud.
• Metilación: Los folatos son cofactores en reacciones de metilación, un proceso fundamental que regula la expresión genética, la función de las proteínas y otras vías metabólicas. Los folatos actúan como cofactor en este ciclo de muchas enzimas mutiladoras de ADN y de histonas. Por ende, pueden estar presente en la metilación de genes reguladores que no deben mutilarse o de genes alterados importadores que si deberían estar metilado de forma permanente.
• Formación de glóbulos rojos: Los folatos son necesarios para la producción de glóbulos rojos sanos y previenen la anemia megaloblástica, un tipo de anemia caracterizada por glóbulos rojos grandes e inmaduros. Estas es la causa de porque muchos pacientes con neoplasia con restricción de folatos, pueden presentar esta forma típica.

a.6.2- Impacto de la suplementación con folatos en pacientes con cáncer:

El uso de suplementos de folato en pacientes con cáncer presenta un panorama complejo con efectos tanto positivos como negativos, que dependen del contexto específico, pero sobre todo depende del conocimiento directo del médico tratante sobre sus pacientes, el conocimiento de la clínica y de análisis de estudios de laboratorios. A continuación, te muestro cómo se comporta este desbalance de criterios:

a- Aspectos positivos:

• Reducción de la toxicidad de algunos tratamientos contra el cáncer: El metotrexato, un fármaco quimioterapéutico utilizado en el tratamiento de varios tipos de cáncer, inhibe la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), que es crucial para el metabolismo del folato. La administración de leucovorina (ácido folínico), una forma reducida de folato, puede mitigar algunos de los efectos secundarios del metotrexato, como la mielosupresión (supresión de la médula ósea) y la mucositis (inflamación de las mucosas).
• Apoyo nutricional: Los pacientes con cáncer pueden tener deficiencias de folato debido a la propia enfermedad, los tratamientos o la disminución del apetito. La suplementación puede ayudar a corregir estas deficiencias y mantener un estado nutricional adecuado, siempre y cuando sea una suplementación adecuada y con el manejo correctos de las isoforma.

b- Aspectos negativos:

• Posible promoción del crecimiento tumoral: Algunos estudios sugieren que solo las altas dosis de folato podrían promover el crecimiento de ciertos tumores, especialmente en las etapas iniciales del desarrollo tumoral o en presencia de lesiones preneoplásicas con inadecuado equilibrio redox en el resto del organismo. Los estados de estrés crómnico sostenido con elevados niveles de cortisol y catecolaminas circulantes, al igual que picos alterados de dopamina pueden inducir desajuste en el equilibrio del folato en las vías de mantenimiento de la adecuada metilación del ADN. Esto se debe a que las células cancerosas, con su rápido crecimiento y división, tienen una mayor demanda de folatos para la síntesis de ADN.
• Interferencia con algunos tratamientos contra el cáncer: Como se mencionó anteriormente, el metotrexato actúa inhibiendo una enzima clave en el metabolismo del folato. La administración concomitante de altas dosis de folato podría disminuir la eficacia de este fármaco. Esto significan que ambos tienen efectos inhibitorios de uno sobre el otro.
• Enmascaramiento de la deficiencia de vitamina B12: Altas dosis de folato pueden corregir la anemia causada por la deficiencia de vitamina B12, pero no los daños neurológicos que también causa esta deficiencia. Esto puede retrasar el diagnóstico y el tratamiento de la deficiencia de B12, lo cual puede tener consecuencias graves. Este ha sido muchas veces uno de los grandes problemas mal entendido en su manejo. En un principio se llego a creer que era el uso del folato quien de forma directa producía el daño neurológico.

a.6.3- Tumores que necesitan mayor cantidad de vitamina B9 y folatos

Algunos tipos de tumores tienen una alta demanda de ácido fólico y sus derivados debido a su rápida proliferación celular y necesidad de replicación del ADN.

1. Cáncer colorrectal: En las etapas iniciales del cáncer colorrectal, los tumores requieren cantidades elevadas de folatos para sostener la síntesis de nucleótidos. Los transportadores de folato (como el receptor de folato alfa y el transportador reducido de folato, RFC) suelen estar sobre expresados en la mayor parte de los tumores colorrectal, pero más que nada en esta etapa. Por ende, es necesario siempre mediar el nivel de expresión de los mismo para saber si dosificar al paciente y más cuando un examen indica deficiencia de esta vitamina.
2. Cáncer de mama triple negativo: Este subtipo agresivo muestra una alta expresión de enzimas dependientes de folatos, como la timidilato sintasa, lo que refleja su dependencia de la vitamina B9 para la síntesis de ADN y ARN. En este tipo de tumor e incluso en aquellos que tienen negativo el ER y PR, pero positivo en HER-2 no deben manejarse con folatos, más allá de aporte de la dieta para evitar las carencias nutricionales.
3. Leucemias linfoblásticas agudas (LLA): Las células leucémicas requieren una elevada actividad de la vía de un carbono, mediada por el folato, para mantener la producción de nucleótidos y la proliferación. El ácido fólico (vitamina B9) se convierte en su forma activa, tetrahidrofolato (THF), en el cuerpo. El folato se reduce a dihidrofolato (DHF) y luego a THF mediante la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). El THF puede aceptar grupos de un carbono de diferentes fuentes, como el formiato y la serina, formando derivados de THF como 5,10-metilenotetrahidrofolato y 10-formiltetrahidrofolato. El THF acepta y dona grupos de un solo carbono (metilo, metileno, formilo), que son esenciales en la síntesis de purinas y pirimidinas (los bloques de construcción de ADN y ARN). El THF está involucrado en el ciclo de la metionina, donde participa en la conversión de homocisteína en metionina El 5-metiltetrahidrofolato dona un grupo metilo para convertir la homocisteína en metionina, ayudando a regular los niveles de homocisteína en el cuerpo. La metionina es precursora de S-adenosilmetionina (SAM), un donador universal de metilo utilizado en muchas reacciones bioquímicas, incluyendo la metilación del ADN.
4. Cáncer de pulmón: Los tumores pulmonares con alta tasa de proliferación dependen de folatos para alimentar la síntesis de purinas y pirimidinas.
5. Tumores de ovario: Algunos subtipos de cáncer ovárico dependen del metabolismo del folato y muestran alta expresión de transportadores de folato, lo que los hace susceptibles a fármacos antifolatos como el metotrexato.

Mecanismos de acción en tumores dependientes de vitamina B9:

• Síntesis de nucleótidos: Los folatos son esenciales para la producción de timidina y purinas, necesarias para la replicación del ADN y proliferación celular.
• Metabolismo de un carbono: Alimentan la vía de un carbono, que es crítica para la metilación del ADN y la homeostasis metabólica en células tumorales.
• Reparación del ADN: En tumores, los folatos contribuyen a la estabilidad genómica y reparación del daño genético, permitiendo la supervivencia celular.

a.6.4- Tumores donde la vitamina B9 tiene un efecto regulador.

En ciertos contextos, niveles adecuados de vitamina B9 pueden proteger contra el desarrollo y progresión de tumores. Este efecto se atribuye a su papel en la prevención de daño al ADN y en la regulación del metabolismo celular.

1. Cáncer colorrectal (prevención en estadios iniciales): Algo contraproducente y contradictorio, si bien los tumores en estadio iniciales necesitan de alto nivel de folatos. En individuos sin cáncer o en estadios tempranos de los mismos, niveles adecuados de folato protegen contra mutaciones al estabilizar el genoma y mejorar la reparación del ADN y evitar que el tumor entre en una etapa de crecimiento. Esto dependen mucho de cómo se comporten el resto de las enzimas antioxidantes internas y externas, así como los nivele de lactato deshidrogenasa y glutamina. En tumores donde esta baja la expresión de los segundos y normal la de los primeros, a nivel de los estadios iniciales es favorable. Sin embargo, en etapas avanzadas, el folato puede alimentar el crecimiento tumoral.
2. Cáncer gástrico: El ácido fólico puede reducir el daño oxidativo y prevenir mutaciones en las células gástricas, lo que disminuye la incidencia de lesiones precancerosas, en pacientes con esófago de Barret o con gastritis atrófica o ulcera gástrica asociada a H. pylori, los folatos muestran un papel protector y evitan el avance de las mutaciones en el ADN.
3. Cáncer de páncreas: Estudios sugieren que el folato en niveles fisiológicos puede reducir el riesgo de cáncer pancreático al estabilizar las vías metabólicas y limitar el daño oxidativo. Las células neoplásicas de páncreas que son sensibles a la administración de folato B9 (ácido fólico) suelen ser aquellas que tienen una alta demanda de nucleótidos para su proliferación. Esto incluye principalmente el adenocarcinoma ductal pancreático (ADC-d), que es el tipo más común de cáncer de páncreas. El folato B9 es crucial para la síntesis de ADN y ARN, y su administración puede ayudar a corregir la hipometilación del ADN en estas células, promoviendo una mayor estabilidad genómica y potencialmente reduciendo la agresividad del tumor.
4. Cáncer cervical: En mujeres con infección por VPH, niveles adecuados de folato ayudan a prevenir la transformación maligna del epitelio cervical al mejorar la metilación del ADN y reducir la inflamación. La inhibición de la expresión del VPH se evidencia como el folato puede inhibir la expresión del VPH al reducir la transcripción de los genes virales a nivel nuclear. Un estudio publicado en la revista "Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention" encontró que las mujeres con niveles más altos de folato en la dieta tenían un riesgo significativamente menor de desarrollar neoplasia cervical. Otro estudio publicado en la revista "Journal of Nutrition" encontró que la suplementación con folato redujo la expresión del VPH en las células del cuello uterino. Y un último estudio que fue publicado en la revista "Cancer Research" encontró que el folato inhibió la transformación neoplásica de las células del cuello uterino al reducir la expresión de genes oncogénicos.

A.6.5- Formas de presentación y su influencia

La forma en que se administra la vitamina B9 puede tener un impacto significativo en el metabolismo tumoral y en su papel preventivo o promotor. Por eso es importante que el medico cuando lo prescriba aconseje al paciente a buscar la forma más adecuada de tratamiento.

1. Ácido fólico sintético: Es la forma más común en suplementos y alimentos fortificados. Es absorbido eficientemente, pero requiere ser reducido a formas activas (THF) por la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). En tumores con alta actividad de DHFR, esta forma puede promover el crecimiento tumoral, por ende, es una de las formas más comunes en el mercado y a la vez la menos indicada en pacientes oncológicos. Este pude ser la razón fundamental por lo cual existe muchos detractores con esta forma de suplementación que se ha utilizado en estudios científicos muy anteriores en década de los 90 y principios de los 2000.
2. Metilfolato (5-MTHF): Es la forma activa y metabólicamente disponible de la vitamina B9. Es menos dependiente de DHFR, lo que lo hace más seguro para prevenir deficiencias sin sobrealimentar tumores. Se utiliza principalmente en terapias donde se busca regular la metilación del ADN y presenta una mejor tasa de respuesta en los pacientes, así como menos problemas con el comportamiento de la B12.
3. Antifolatos (como el metotrexato): Estos compuestos bloquean la acción de la DHFR y otras enzimas dependientes de folatos, lo que los convierte en agentes antitumorales efectivos en leucemias y algunos cánceres sólidos. En muchas investigaciones se aconseja sobre todo en hematología dar micro dosis de metrotexato con dosis únicas de folatos para los pacientes que presentan necesidades de optimización del mismo.
4. Folatos naturales (de alimentos): Se encuentran en vegetales de hoja verde, legumbres y frutas. Aunque menos biodisponibles que las formas sintéticas, su consumo regular está asociado con menor riesgo de ciertos tipos de cáncer.

a.6.6- Medicamentos antineoplásicos que pueden producir disminución de los niveles de B9: los medicamentos citostáticos y tipos de radioterapia que pueden producir deficiencia de folatos en pacientes con cáncer, cómo lo producen y cómo afectan:

a- Medicamentos Citostáticos:

• Metotrexato: Inhibe la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), que es crucial para la conversión del folato en su forma activa, tetrahidrofolato (THF). Esto reduce la disponibilidad de folato, afectando la síntesis de ADN y ARN, y puede llevar a anemia megaloblástica.
• Pirimetamina: Otro inhibidor de DHFR que reduce la conversión de folato en THF, afectando la proliferación celular.
• Trimetoprim: Utilizado principalmente como antibiótico, también inhibe DHFR, reduciendo los niveles de folato.
• 5-Fluorouracilo (5-FU): Interfiere con la síntesis de nucleótidos, lo que puede llevar a una deficiencia de folatos y afectar la proliferación celular.

b- Tipos de Radioterapia:

• Radioterapia de Campo Amplio: Puede causar daño a los tejidos normales circundantes, incluyendo el intestino, donde se absorbe el folato, lo que puede llevar a una deficiencia.
• Radioterapia de Haz Cónico y Radioterapia Estereotáctica: Estas técnicas también pueden afectar los tejidos normales y reducir la absorción de folato.

Bibliografía:

·         Mason JB. "Folate and cancer: a tale of Dr. Jekyll and Mr. Hyde?" Nutr Rev. 2009;67(4):206-212.

·         Stover PJ. "Folate and one-carbon metabolism in health and disease." Curr Opin Biotechnol. 2011;22(3):424-431.

·         Kim YI. "Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review." Mol Nutr Food Res. 2007;51(3):267-292.

·         de Vogel S, et al. "Folate and DNA methylation in colorectal cancer." Mol Nutr Food Res. 2006;50(6):605-624.

a.7- Vitamina B12 (cobalamina): Al igual que la que la B1, la B6 y B9, la B12 en forma de suplementación en los pacientes con cáncer ha mostrado desproporciones en su uso, creando detractores de su uso en los pacientes. La vitamina B12 (cobalamina) y los folatos son fundamentales en el metabolismo celular, principalmente en la síntesis de ADN, metilación de ARN y regeneración de metionina, procesos esenciales para el crecimiento y mantenimiento de las células. Estas funciones metabólicas las hacen relevantes en el desarrollo tumoral, dependiendo del contexto. A continuación, se analiza la relación de la vitamina B12 con distintos tumores, junto con las formas de presentación y su influencia.

a.7.1- Comportamiento de las funciones generales de la B12 y su relevancia en el uso del tratamiento de rehabilitación de pacientes con cáncer.

·         Función: Participa en la síntesis de ADN, formación de glóbulos rojos y función neurológica. Controvertidamente la cobalamina mejora la síntesis y reparación del ADN, reduciendo las mutaciones y el riesgo de transformación maligna en muchas células que se encuentra en pleno procesos de generación de mutaciones sucesivas. Niveles adecuados de cobalamina regulan patrones normales de metilación del ADN, evitando la activación de oncogenes, sobre todo en pacientes con niveles estables de enzimas antioxidantes y bajo impacto de desajuste de la deshidrogenasa láctica y la malonil-CoA transferasa. Esta enzima que juega un papel crucial en el metabolismo de los ácidos grasos y la gluconeogénesis. Esta enzima convierte el malonil-CoA en sucinil-CoA, un paso importante en la conversión de ácidos grasos de cadena larga en energía.

·         La mayor importancia de la B12 recae en su actividad mitocondrial: La vitamina B12 juega un papel crucial en el mantenimiento de la función mitocondrial y la reducción del estrés oxidativo en los tejidos normales de varias maneras:

Ø  Metabolismo de Ácidos Grasos: La vitamina B12 es esencial para la conversión de ácidos grasos de cadena impar en energía a través del ciclo de Krebs. Esto ayuda a mantener la producción de ATP, la principal fuente de energía celular1.

Ø  Regulación del Estrés Oxidativo: La deficiencia de vitamina B12 puede llevar a un aumento en los niveles de malondialdehído (MDA), un marcador de daño oxidativo. La vitamina B12 ayuda a mantener niveles adecuados de glutatión (GSH) y capacidad antioxidante total (TAC), que son cruciales para neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo.

Ø  Función Mitochondrial: La vitamina B12 es necesaria para la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM), que es un donador de metilo involucrado en la metilación del ADN y la síntesis de proteínas. Esto es importante para la función y la salud de las mitocondrias.

Ø  Prevención de Daño Celular: Al mantener la función mitocondrial y reducir el estrés oxidativo, la vitamina B12 ayuda a prevenir el daño celular y promueve la salud general de los tejidos2.

·         Relevancia en cáncer: Su deficiencia puede exacerbar la anemia y la neuropatía. La cobalamina es esencial para la función de la metionina sintasa, que convierte la homocisteína en metionina, un paso clave en la generación de S-adenosilmetionina (SAM), utilizada en la síntesis de nucleótidos. La SAM, derivada de la cobalamina, es un donador de grupos metilo para regular la expresión génica y permitir el crecimiento celular. La cobalamina es cofactor de la metilmalonil-CoA mutasa, que participa en el metabolismo de ácidos grasos y la generación de energía en células tumorales por lo que contribuye muchas veces a incremento catabólico del tejido graso.

a.7.2- Tumores que necesitan mayor cantidad de vitamina B12:

Algunos tumores utilizan la vitamina B12 en distintas fases para sustentar su alta tasa de proliferación, síntesis de ADN y mecanismos de reparación celular. La sobreexpresión de transportadores de cobalamina, como el receptor de transcobalamina (TCN2) y el receptor cubilina-amnionless, es común en estos tumores.

a.a- Fase inicial (iniciación y crecimiento temprano):

·         Leucemias mieloides y linfoblásticas agudas (LMA y LLA): La vitamina B12 es esencial para la proliferación rápida de estas células, ya que facilita la síntesis de nucleótidos necesarios para la replicación del ADN.

·         Glioblastomas: Estos tumores cerebrales tienen una alta actividad metabólica y utilizan B12 para mantener la síntesis de ADN y ARN en sus fases iniciales de crecimiento.

a.b- Fase de proliferación activa:

• Cáncer colorrectal: En etapas avanzadas, las células tumorales dependen de B12 para sostener la proliferación celular mediante la activación de rutas metabólicas asociadas a la metionina sintasa, clave para la síntesis de timidina.
• Cáncer de mama triple negativo: Este subtipo altamente agresivo utiliza B12 para la síntesis de ADN y para la metilación del ADN, promoviendo la expresión de genes que favorecen el crecimiento tumoral.
• Cáncer de pulmón no microcítico: Utiliza vitamina B12 para alimentar la síntesis de purinas y pirimidinas, necesarias para la replicación celular.

a.c- Fase avanzada y metástasis:

• Cáncer gástrico: En etapas avanzadas, las células gástricas malignas dependen de la cobalamina para mantener su proliferación y reparar el daño genético en ambientes de estrés oxidativo.
• Cáncer de hígado (hepatocarcinoma): La vitamina B12 se utiliza en la síntesis de ADN y en la producción de energía para apoyar la invasión metastásica.

a.7.3- Tumores donde la vitamina B12 tiene un efecto regulador:

En ciertos contextos, la vitamina B12 puede actuar como un regulador, estabilizando el genoma, mejorando la metilación del ADN y previniendo el daño genético, lo que reduce el riesgo de transformación maligna. Esto esta muy relacionado con el comportamiento de ciertos indicadores metabólicos de estrés celular como fueron mencionados al inicio. Entre los cáncer que mejor respuesta se ha evidenciado están:

1. Cáncer colorrectal (prevención en fases iniciales): Niveles adecuados de B12 reducen la acumulación de mutaciones al estabilizar las rutas de síntesis de ADN y ARN.
2. Cáncer gástrico: La cobalamina puede regular la proliferación celular y prevenir el daño oxidativo en fases tempranas, evitando la progresión de lesiones precancerosas.
3. Cáncer cervical: En mujeres con infección por VPH, la vitamina B12 junto con folatos ayuda a prevenir la transformación maligna al mantener la estabilidad epigenética.
4. Cáncer de próstata: En tumores menos agresivos, la cobalamina mejora la metilación del ADN, regulando la expresión génica y limitando la proliferación celular.
5. Cáncer de pulmón en fumadores crónicos: La vitamina B12 puede proteger las células normales del daño genético inducido por carcinógenos, limitando la iniciación tumoral.

a.7.4- Formas de presentación y su influencia:

La forma en que se administra la vitamina B12 influye significativamente en su biodisponibilidad y su impacto en el metabolismo tumoral.

1. Cianocobalamina (forma sintética): Común en suplementos y fortificaciones alimentarias. Se convierte en metilcobalamina y adenosilcobalamina en el organismo. Es eficiente en la prevención de deficiencias, pero su uso podría alimentar tumores dependientes de B12, por lo que se considera no muy adecuada para su empleo en estos pacientes.
2. Metilcobalamina: Es la forma activa más común para la síntesis de metionina. Es útil para corregir deficiencias y regular la metilación del ADN, pero puede potenciar el crecimiento en tumores que dependen de esta vía. Se considera la forma menos indicada y con mas estudios que desaconseja su uso.
3. Adenosilcobalamina: Participa en el metabolismo energético mitocondrial. Es crucial para la síntesis de succinil-CoA, un intermediario del ciclo de Krebs, pero su impacto directo en tumores es menos estudiado.
4. Hidroxocobalamina: Tiene una alta afinidad para el almacenamiento hepático y libera lentamente B12 activa en el cuerpo. Es menos probable que promueva el crecimiento tumoral en exceso, por lo que se considera la forma más útil de emplear en pacientes con neoplasias.
5. Análogos de B12 (inhibidores): En investigación, los análogos diseñados para bloquear receptores tumorales de B12 son prometedores como terapias antitumorales, se encuentran en fase de ensayos clínicos.

Ø  Cobamamida: Un análogo de B12 que se ha investigado por su capacidad para inhibir la proliferación de células cancerosas al interferir con la actividad de la cobalamina en las células tumorales.

Ø  Cianocobalamina: Otro análogo de B12 que se ha estudiado por sus efectos antiproliferativos en ciertos tipos de cáncer.

a.7.5- Efecto negativos de algunos citostáticos y formas de radioterapia sobre el metabolismo de la B12. Es importante mencionar que la deficiencia de vitamina B12 puede ser un problema común en pacientes con cáncer, especialmente aquellos que reciben tratamiento con citostáticos o radioterapia. De igual manera es indispensable que para el grupo de rehabilitación oncológica se le realicen pruebas de detección de la deficiencia de vitamina B12 a estos pacientes que ingresan al programa y tratarla adecuadamente para prevenir complicaciones.

a)- Mecanismos por los que los citostáticos pueden crear deficiencia y mala absorción o asimilación de la vitamina B12:  A continuación, te menciono algunos citostáticos que pueden producir daños en el metabolismo de la vitamina B12:

a.a- Citostáticos que afectan la absorción de la vitamina B12:

·         Metotrexato: Interfiere con la absorción de la vitamina B12 en el intestino delgado.

·         5-Fluorouracilo: Puede causar una disminución en la absorción de la vitamina B12.

·         Cisplatino: Puede causar una disminución en la absorción de la vitamina B12 y también puede interferir con la síntesis de la vitamina B12 en el hígado.

·         Oxaliplatino: Puede causar una disminución en la absorción de la vitamina B12.

a.b- Citostáticos que afectan la asimilación de la vitamina B12:

·         Irinotecán: Puede causar una disminución en la asimilación de la vitamina B12.

·         Topotecán: Puede causar una disminución en la asimilación de la vitamina B12.

a.c- Citostáticos que afectan la distribución de la vitamina B12:

·         Antraciclinas (Doxorrubicina, Epirrubicina): Pueden causar una disminución en la distribución de la vitamina B12 a los tejidos.

·         Taxanos (Paclitaxel, Docetaxel): Pueden causar una disminución en la distribución de la vitamina B12 a los tejidos.

a.d- Citostáticos que consumen alta cantidad de vitamina B12:

·         Metotrexato: Puede consumir alta cantidad de vitamina B12 debido a su mecanismo de acción.

·         5-Fluorouracilo: Puede consumir alta cantidad de vitamina B12 debido a su mecanismo de acción.

·         Cisplatino: Puede consumir alta cantidad de vitamina B12 debido a su mecanismo de acción.

b)- Tipos de radioterapia que pueden alterar la vitamina B12:

·         Radioterapia abdominal: La radioterapia abdominal puede causar daño a las células del epitelio intestinal y afectar la absorción de la vitamina B12.

·         Radioterapia pélvica: La radioterapia pélvica puede causar daño a las células del epitelio intestinal y afectar la absorción de la vitamina B12.

·         Radioterapia craneal: La radioterapia craneal puede causar daño a las células del sistema nervioso central y afectar la síntesis de la vitamina B12 en el cerebro.

Bibliografía revisada:

1.       Smith AD, et al. "The role of folate and vitamin B12 in genomic stability of human cells." Genes Nutr. 2008;3(1):41-52.

2.       Stover PJ. "Folate and one-carbon metabolism in health and disease." Curr Opin Biotechnol. 2011;22(3):424-431.

3.       Kim YI. "Folate and colorectal cancer: A double-edged sword." J Nutr Biochem. 2009;20(6):426-434.

4.       Carmel R. "Cobalamin (B12)." In: Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. 2021.

5.       Fenech M. "The role of folic acid and vitamin B12 in genomic stability of human cells." Mutat Res. 2001;475(1-2):57-67.

6.       Smith AD, et al. "Role of vitamin B12 in cancer prevention." Am J Clin Nutr. 2008;89(5):1557S-1560S.

7.       Stabler SP, Allen RH. "Vitamin B12 deficiency as a worldwide problem." Annu Rev Nutr. 2004;24:299-326.

2.4.2- Resumen de las Indicaciones del complejo B en pacientes con cáncer

1. Anemia: Las vitaminas B9 y B12 son esenciales para la producción de glóbulos rojos y la prevención de la anemia megaloblástica.
2. Neuropatía periférica: Las vitaminas B1, B6 y B12 son neuroprotectoras y pueden reducir el riesgo o severidad de neuropatía inducida por quimioterapia.
3. Pérdida de peso y fatiga: La tiamina y riboflavina son fundamentales para el metabolismo energético, ayudando a mitigar la fatiga relacionada con el cáncer.
4. Cuidado de piel y mucosas: La biotina y el ácido pantoténico son útiles para mantener la integridad de los tejidos durante tratamientos agresivos.

2.4.3- Dosis recomendadas y manejo:

Las dosis pueden variar según el estado nutricional, la presencia de deficiencias específicas y el tipo de tratamiento. A continuación, se presentan dosis generales y su manejo en pacientes con cáncer:

Vitamina

Dosis diaria recomendada

Consideraciones especiales

B1

50-100 mg/día

Aumentar en pacientes con fatiga severa o neuropatía.

B2

10-20 mg/día

Asegurar niveles adecuados en caso de mucositis o dermatitis.

B3

16-35 mg/día

Usar con precaución en pacientes con cáncer dependiente de NAD+.

B5

5-10 mg/día

Beneficioso para la reparación tisular post-tratamiento.

B6

50-200 mg/día

Útil para neuropatía inducida por quimioterapia; evitar dosis >200 mg/día por riesgo de neurotoxicidad.

B7

30-100 µg/día

Complementar en casos de alopecia o dermatitis.

B9

400-800 µg/día

Monitorear cuidadosamente en pacientes con cáncer dependiente de folato.

B12

1-5 µg/día (oral) o 100-500 µg/semana (IM)

Complementar en anemia y neuropatía, especialmente en deficiencias documentadas.

2.4.4- Manejo clínico.

El empleo de Integrar biomarcadores en un programa de rehabilitación oncológica puede ser una excelente manera de personalizar la atención médica y asegurar que cada paciente reciba el tratamiento más adecuado para sus necesidades específicas.

La rehabilitación oncológica se centra en mejorar la calidad de vida de los pacientes mediante el manejo de efectos secundarios del tratamiento, mejora de la función física, control del dolor y soporte emocional. La suplementación guiada por biomarcadores puede ayudar a identificar las necesidades nutricionales específicas de cada paciente, optimizando así su recuperación y bienestar.

En resumen, un programa de rehabilitación oncológica que utilice biomarcadores para guiar la suplementación y otros tratamientos puede proporcionar una atención médica más personalizada y efectiva, asegurando que cada paciente reciba el cuidado que necesita.

A)- Estructura de un programa de rehabilitación oncológica utilizando biomarcadores para guiar la suplementación y la atención personalizada:

1.       Evaluación inicial:

Determinar el estado nutricional mediante análisis de laboratorio (niveles séricos de vitamina B, hemograma, función renal y hepática). Es imprescindible entre los estudios a prescribir identificar los siguientes biomarcadores:

o    biomarcadores epigenéticos: ayudan a definir el comportamiento de los factores carenciales, los indicadores metabólicos de optimización, así como a nivel de los sistemas orgánicos mas afectados. Estado del microbioma. Necesidades de optimización, presencia de contaminantes externos e internos, impregnación de radiación y aditivos alimenticio y cosméticos, así como alimentos que enzimáticamente el cuerpo no esta en condiciones de procesar y pueden alterar el equilibrio metabólico.

o    Biomarcadores de estrés oxidativo (celular, mitocondrial y vascular): Es importante ver cómo se comporta determinadas enzimas que juegan papel fundamental en la carbonización de proteínas, peroxidaciones lipídicas, así como las enzimas antioxidantes internas y externas.  

              a- Biomarcadores Celulares:

Ø  Malondialdehído (MDA): Un producto de la peroxidación lipídica que indica daño oxidativo en las membranas celulares. Niveles elevados pueden sugerir un aumento en el estrés oxidativo.

Ø  Proteínas Carboniladas: Resultado de la oxidación de residuos aminoácidos en proteínas, indicando daño oxidativo en proteínas celulares.

b- Biomarcadores Mitocondriales:

Ø  Citocromo C oxidasa (COX): Una enzima mitocondrial que, cuando se encuentra en el citoplasma, indica daño mitocondrial y estrés oxidativo.

Ø  Antioxidante Enzimático Superoxido Dismutasa (SOD): Niveles reducidos pueden indicar un aumento en el estrés oxidativo mitocondrial.

c- Biomarcadores Vasculares:

Ø  Nitrosilación de Proteínas: La formación de 3-nitrotyrosina (3-NT) en proteínas, que indica daño oxidativo en el sistema vascular.

Ø  Oxidación de LDL: LDL oxidado es un marcador de daño oxidativo en el sistema vascular y está asociado con enfermedades cardiovasculares.

d- Interpretación en Pacientes con Cáncer:

Ø  Niveles Elevados de MDA y Proteínas Carboniladas: Indican un alto nivel de daño oxidativo en las células, lo que puede contribuir a la progresión del cáncer y a la resistencia a los tratamientos.

Ø  Disminución de SOD: Sugiere una capacidad antioxidante reducida, lo que puede llevar a un mayor daño oxidativo y afectar la función mitocondrial.

Ø  Nitrosilación de Proteínas y Oxidación de LDL: Indican daño oxidativo en el sistema vascular, lo que puede contribuir a complicaciones cardiovasculares en pacientes con cáncer.

o    Biomarcadores nutricionales: Identificar deficiencias específicas o necesidades aumentadas debido a la enfermedad o tratamientos.

2.       Suplementación personalizada:

o    Usar combinaciones de vitaminas del complejo B si hay deficiencias múltiples. Se debe realizar siempre determinando varios aspectos como:

Ø  Estadio evolutivo del tumor.

Ø  Necesidades de optimización del paciente.

Ø  Requerimiento de las demandas de acuerdo a la actividad física y de rehabilitación que va a realizar el paciente.

Ø  Momentos de la recuperación metabólica que se quiere estabilizar o potencializar de forma temporal.

o    Administrar por vía parenteral en casos de malabsorción severa o intolerancia oral. Esta vía se guardar para usos de tipo temporal, cuando mas priorizar necesidades al menos 2 veces a la semana y teniendo en cuenta el ciclo circadiano de asimilación y de actividad máxima del sistema inmune y de tumor.

o    La suplementación no debe ser un esquema rígido, debe irse modificando siempre de acuerdo a las necesidades del paciente y de las demandadas metabólicas, es muy importante que cada semana la menos se repase y se midan los puntos de control de toma de cada uno de los suplementos.

3.       Monitoreo:

o    Controlar niveles séricos de folato, B12 y homocisteína para ajustar las dosis.

o    Vigilar efectos secundarios como neuropatía (por exceso de B6) o exacerbación del crecimiento tumoral (en casos de suplementación excesiva de folato).

o    Control de la actividad del sistema inmune y de su potencialización. Se aconseja la toma circadiana de la temperatura para fijar siempre el horario de mayor actividad del sistema inmune y de su batalla contra el tumor.

o    Medir de forma periódica las variables de capacidad funcional física muscular, cardiorrespiratoria y estado de animo para establecer cambios en los programas de ejercitación y de suplementación.

o    Es importante revisar al final de cada semana en conjunto de equipo los resultados individuales de cada paciente, donde el médico rehabilitador, el fisioterapeuta y terapista ocupacional vena el comportamiento físico y cardiorrespiratorio del paciente. Se pude pedir la valoración del psicólogo o nutriólogo sí estuvieron presente o si necesita implementar una media en esta área.

4.       Educación y Apoyo Continuo:

·         Educación del Paciente: Instrucción sobre la importancia de la nutrición, la actividad física y el manejo del estrés.

·         Grupos de Apoyo: Facilitar grupos de apoyo para compartir experiencias y estrategias de manejo con otros pacientes.

B)- Interacciones con terapias oncológicas

1. Quimioterapia: Las vitaminas B1, B6 y B12 pueden reducir la toxicidad neurológica de agentes como cisplatino y taxanos. El ácido fólico mejora la eficacia del metotrexato en leucemias, pero debe administrarse cuidadosamente para evitar antagonismo.
2. Radioterapia: La riboflavina y el ácido pantoténico protegen contra el daño cutáneo y mucoso inducido por la radiación.
3. Interacción con metabolismo tumoral: Evitar suplementación excesiva en cánceres dependientes de folato o NAD+.

C)- Bibliografía relevante

1. Górska-Weser J, et al. Función de las vitaminas B en la prevención y el tratamiento del cáncer. Eur J Nutr. 2
2. Savage DG, Lindenbaum J. Deficiencia de vitamina B12: una de las principales causas de anemia megaloblástica. N Engl J Med .
3. Paul L, Selhub J. Interacción entre el folato y la vitamina B12 en la síntesis de ADN. Mol Nutr Food Res . 2021:e2100032 .
4. Mikkelsen K, Apostolopoulos V. Suplementación con vitamina B y su papel en la prevención de enfermedades. Nutrientes. 2019;11(2):389.

AUTOR: DR. DYSMART ORTELIO HERNANDEZ BARRIOS

Especilista en M.F.R. Sub: Cardiorrespiratorio, Oncológico, y Dermatofuncional.

22/12/2024 Arículo que forma parte de compedio de SUPLEMENTACIÓN DEPORTIVA EN EL PACIENTE CON CÁNCER, motivo de publicacipón para honrrar el día del educador en Cuba.