Gli Studi Clinici di Prestazione

A fine gennaio il Medical Device Coordination Group ha pubblicato il documento MDCG 2022-2. Questa linea guida delinea i principi generali che vanno a costituire le evidenze cliniche sui dispositivi diagnostici in vitro (IVD) e fornisce indicazioni sul processo continuo della valutazione delle prestazioni, come indicato nel regolamento IVDR (UE) 2017/746. La peculiarità della MDCG 2022-2 è quella di andare a dettagliare i diversi processi già elencati nell’Allegato XIII dell’IVDR, chiarendo aspetti che in precedenza potevano risultare fumosi e mal interpretabili. 

Partendo dall’MDCG (e non solo) ho pensato di scrivere questo articolo per chiarire gli aspetti inerenti gli studi delle prestazioni cliniche, argomento spinoso e spesso dibattuto sulla sua applicabilità o esenzione. 

In merito alla spiegazione su cosa sia l’Evidenza Clinica e come sia articolata la Valutazione delle Prestazioni, ne avevo già parlato in passato. Nel caso vogliate recuperare, trovate qua a seguire i link che riportano agli articoli:

Prima di proseguire facciamo un attimo il punto della situazione:

A cosa servono le evidenze cliniche

Qualora un fabbricante decida di commercializzare un IVD, il suo compito è quello di dimostrare il rispetto di tutti i requisiti applicabili dell'IVDR, e che questi siano in accordo con appropriate procedure di valutazione della conformità. Pertanto, il fabbricante deve comprovare che il device raggiunga lo scopo previsto (Intended Purpose) sulla base delle prestazioni dichiarate per l’intera durata di vita del dispositivo.

L'articolo 56 dell'IVDR sottolinea che il fabbricante ha l’obbligo di specificare e giustificare il livello delle evidenze cliniche rispetto alle caratteristiche del dispositivo e del suo scopo previsto. L’Intended Purpose deve quindi riportare gli elementi delineati nell'Allegato I, 20.4.1(c), ovvero:

1. ciò che viene rilevato e/o misurato;
2. la sua funzione (ad es. screening, monitoraggio, diagnosi o aiuto alla diagnosi, alla prognosi, alla previsione, alla diagnostica di accompagnamento);
3. se è automatizzato o meno;
4. se è qualitativo, semi-quantitativo o quantitativo;
5. il tipo di campione/i richiesto;
6. ove applicabile, la popolazione del test; e
7. per la diagnostica di accompagnamento, il nome internazionale del medicinale associato per il quale è il test è impiegato.
8. le informazioni specifiche destinate a essere fornite nel contesto di:

• uno stato fisiologico o patologico,
• disabilità fisiche o mentali congenite,
• la predisposizione a una condizione medica o una malattia,
• la determinazione della sicurezza e della compatibilità con potenziali destinatari,
• la previsione della risposta del trattamento o delle reazioni,
• la definizione o il monitoraggio delle misure terapeutiche.

Il Regolamento 2017/746 afferma che le evidenze cliniche per la conformità di un IVD sono stabilite attraverso la dimostrazione della validità scientifica, delle prestazioni analitiche e cliniche. Inoltre rimarca più volte come le evidenze cliniche devono avere una base di dati sia quantitativa che qualitativa al fine di consentire una valutazione qualificata sull'IVD. Il dispositivo deve risultare non solo sicuro, ma anche performante e che raggiunga i benefici clinici previsti. 

Per fare ciò avere dati utili a disposizione risulta fondamentale. Per questa ragione l’IVDR consente di includere dati da dispositivi che sono ritenuti essere equivalenti al dispositivo oggetto della valutazione al fine di dimostrare la sua evidenza clinica. Quando vengono utilizzati i dati di dispositivi equivalenti, il fabbricante non solo deve mostrare le differenze rispetto l’IVD oggetto dell’indagine, ma deve fornire pure un giustificativo a riguardo. Va infine ricordato che la gestione dell'equivalenza deve essere definita dall'azienda all’interno del suo Sistema Gestione Qualità (secondo quanto citato nell’Allegato IX 2.2.c), occorrerà quindi documentazione a supporto.

Quando condurre Studi Clinici di Prestazione

La valutazione delle prestazioni di un IVD deve tenere conto del rapporto rischi/benefici alla luce dello stato dell'arte. Come descritto in precedenza, i tre pilastri su cui si basa questo processo sono:

• Validità scientifica: misura l'associazione di un analita/marcatore (che l’IVD deve detectare) ad una condizione clinica o uno stato fisiologico.
• Prestazioni analitiche: dimostra la capacità dell'IVD di rilevare o misurare correttamente un particolare analita.
• Prestazione clinica: dimostra la capacità di un IVD di produrre risultati correlati con una particolare condizione clinica o un processo o stato fisiologico/patologico in accordo con la popolazione target e l'utente previsto.

Per capire quando è necessario incorrere in studi di prestazione clinica ci andremo a focalizzare sull’ultimo punto indicato. Attraverso il processo di prestazione clinica il fabbricante dimostra che l'IVD è stato testato per l'uso previsto, la sua popolazione target, le condizioni d'uso, l'ambiente di utilizzo e verso tutti gli utenti previsti. Lo scopo principale di questa fase è di verificare che l'IVD può ottenere risultati clinicamente rilevanti attraverso un uso prevedibile ed affidabile da parte degli utilizzatori previsti.

Va tenuto presente che l'IVDR stabilisce che la prestazione clinica può non essere richiesta per alcuni dispositivi (articolo 2 (39) IVDR). In questi casi e laddove venga fornita una debita giustificazione, non ci si aspetta documentazione nel PER (Perfomance Evaluation Report). Tuttavia, i restanti aspetti del report sulla valutazione delle prestazioni, inclusi gli altri elementi di evidenza clinica, sarebbero comunque necessari.

Per i dispositivi invece non esentabili vengono identificate le potenziali fonti di dati sulle prestazioni cliniche, ovvero:

• dati da letteratura scientifica peer-reviewed;
• dati pubblicati basati sull'esperienza acquisita tramite test diagnostici di routine;
• dati da studi sulla prestazione clinica;
• altre fonti di dati sulla prestazione clinica.

Scendendo ancor più nello specifico, le prestazioni cliniche possono essere caratterizzate dalla dimostrazione e valutazione di alcuni aspetti, tra cui:

• la sensibilità diagnostica;
• la specificità diagnostica;
• il valore predittivo positivo;
• il valore predittivo negativo;
• il numero necessario da trattare\diagnosticare (media di pazienti che devono essere diagnosticati/trattati per avere un impatto su una persona;
• il numero necessario per una diagnosi sbagliata (numero di pazienti che devono essere diagnosticati/trattati per avere un effetto negativo su un paziente);
• il rapporto di verosimiglianza positivo (RV+);
• il rapporto di verosimiglianza negativo (RV-);
• la odds ratio (OR).

Il fabbricante può impiegare anche altri strumenti, specifici per il proprio IVD, che ritiene possano essere tenuti in considerazione. È importante però ricordare, che tutti i punti trattati dovranno essere valutati in termini di rilevanza statistica, senza di questo i dati prodotti non saranno spendibili in maniera oggettiva nella redazione del PER.

Sommando i dati ottenuti dalle prestazioni cliniche a quelli ottenuti dall’analisi della validità scientifica, dagli studi delle prestazioni analitiche, dalla letteratura, dall'esperienza precedentemente acquisita, il fabbricante determina se ha a disposizione informazioni sufficienti che vanno a dimostrare la sicurezza e le prestazioni dell’IVD. L’analisi deve essere condotta in maniera oggettiva ed è importante considerare i dati in possesso e prendere disposizioni su come colmare eventuali carenze. Qualora dall’analisi non risultino dati sufficienti sia in maniera qualitativa che quantitativa sarà necessario produrne di nuovi.

Da qui perciò nasce la necessità di condurre studi clinici di prestazione.

Come condurre Studi Clinici di Prestazione

Gli studi sulle prestazioni cliniche devono sempre essere progettati in modo da dettagliare accuratamente le evidenze cliniche che lo studio intende produrre tenendo conto dei potenziali rischi, dei requisiti etici appropriati e garantendo la conformità a tutti i requisiti legali e normativi applicabili.

Al fine di avere standard di supporto per gli studi delle prestazioni cliniche si possono utilizzare linee guida internazionali sviluppate su questo campo, come la norma ISO 20916.

Il primo step fondamentale consiste nella stesura del Clinical Performance Study Plan (CPSP). All'interno del documento andrà indicato (IVDR Annex XIII 2.3.2):

• la logica dello studio (impiego di un razionale),
• i suoi obiettivi,
• come deve essere progettato (design),
• l'analisi proposta che andrà verificata,
• la metodologia,
• il monitoraggio sulla sua conduzione,
• metodi di produzione e conservazione delle registrazioni.

Poiché gli studi sulla prestazione clinica devono essere adattati alla popolazione target questa va specificata in tutti suoi range ed eccezioni. Il fabbricante deve valutare e giustificare l'uso di qualsiasi campione all'interno del proprio studio sulla prestazione in considerazione dello scopo previsto e del tipo di IVD.

Se si hanno a disposizione studi sulla prestazione clinica condotti rispetto alla Direttiva (IVDD 98/79/CE), questi potranno essere presi a supporto delle evidenze cliniche. Va tenuto però presente che andranno considerati come "altre fonti di dati sulla prestazione clinica" in quanto non soddisfano i requisiti dell'allegato XIII.

Come per i diversi step della valutazione delle prestazioni e della dimostrazione della sostanziale equivalenza, anche questo processo dev'essere condotto per intero sulla base di un SGQ convalidato, atto a verificare la completezza dei dati e l'identificazione di eventuali lacune. 

Una volta condotti tutti i test atti a convalidare la prestazione clinica del device, i dati ottenuti devono essere registrati in un rapporto di studio sulla prestazione clinica Clinical Performance Study Report (CPSR). Tale report potrà poi essere utilizzato nel processo di valutazione della prestazione, nella parte relativa alle prestazioni cliniche, ed essere parte fondamentale per la dimostrazione dell'evidenza e del beneficio clinico dell'IVD.

Rimanere aggiornati

Come detto all’inizio, la valutazione delle prestazioni è un processo che va condotto per l’intero ciclo di vita dell'IVD. La sicurezza, l'efficacia e le prestazioni del dispositivo sono mantenute valide fintanto che i dati che li vanno a sostentare sono spendibili e utili. È quindi compito del fabbricante verificare attivamente e monitorare le informazioni a sua disposizione. Tali dati possono includere, sviluppi nello stato dell'arte, informazioni di ritorno dal mercato come reclami, dati di PMPF, feedback diretto degli utenti finali o ricerche di nuove pubblicazioni, linee guida e standard armonizzati.

Sulla PMPF trovate un approfondimento qua:

Inoltre, le modifiche ad un IVD, come la variazione o l'estensione dello scopo previsto, il design del prodotto, le caratteristiche o la tecnologia dovrebbero essere valutate prima che le modifiche vengano implementate. Non fare questo tipo di considerazioni potrebbe far decadere o ritenere inappropriato il livello della evidenza clinica associata all'IVD. Detto ciò si potrebbe dover incorrere nel suo aggiornamento anche tramite studi di prestazione clinica.

Se avete bisogno di supporto nella redazione o nella progettazione dell'intero processo di Valutazione delle prestazioni o aiuto nella redazione di documenti ad essa associati, non esitate a contattarmi in privato. Resto a diposizione!