DESVIACIONES DETECTADAS POR EL EDQM EN LAS INSPECCIONES A LOS FABRICANTES DE API (2006-2018)

La calidad de algunos ingredientes farmacológicamente activos (APIs) utilizados por los fabricantes de medicamentos genéricos ha sido puesta en tela de juicio a raíz del caso valsartán, la contaminación por nitrosaminas probablemente cancerígenas (#NDMA, #NDEA, #NEIPA, #NDIPA, #NDBA, #NMBA) de #valsartan API fabricado en China e India, que posteriormente se ha extendido a otros sartanes, e incluso compuestos químicamente no relacionados fabricados en las mismas factorías.

En relación con este tema, la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos y Atención Sanitaria (EDQM) acaba de publicar una revisión de las inspecciones realizadas a las instalaciones de los fabricantes de API entre 2006 y 2018 en la que se realiza un análisis de tendencia de las desviaciones observadas.respecto a la Parte II de las GMP (Requisitos básicos para sustancias activas usadas como materiales de partida) y los Anexos correspondientes, o a los expedientes correspondientes al certificado de Idoneidad (CEP) y las monografías de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.).

Los resultados obtenidos permiten establecer que desde 2014, la tasa de incumplimiento es relativamente estable y comparativamente baja respecto al dato correspondiente a los años comprendidos entre 2009 y 2013. A partir de 2014 una disminución general en los hallazgos relacionados con la gestión de edificios, equipos y materiales, lo que ha permitido a los inspectores centrarse más en los sistemas de calidad e identificar desviaciones relacionadas con la calidad, como lo demuestra el hecho de que ocupan el primer lugar en la distribución de deficiencias.

A continuación se enumeran los hallazgos detectados con mayor frecuencia dentro de cada campo:

Calidad:

• Insuficiente supervisión de la unidad de calidad sobre las actividades GMP (falta de control efectivo de la documentación en papel y electrónica, investigación insuficiente de desviaciones, resultados fuera de especificación,  controles de cambio);
• Prácticas de documentación fraudulentas (reescribir documentos, no disponibilidad de registros, registro de operaciones a posteriori,
• Los principios de gestión de riesgos de calidad no se aplican o se implementan de manera inadecuada
• La revisión de calidad anual no es utilizada como una herramienta para mejorar la  calidad por las empresas: no se realizan análisis de tendencias
• La eficacia de las acciones de formación del personal no se evalúa
• Validación insuficiente de procesos tales como como la reutilización de disolventes recuperados, las mezclas o la micronización

Gestión de materiales:

• Evaluación inadecuada de proveedores de materiales clave
• Etiquetado inadecuado de los contenedores
• Condiciones de almacenamiento inadecuadas

Edificios y equipamiento:

•  Riesgo de contaminación y/o contaminación cruzada derivados de diseño inadecuado de las instalaciones; limpieza inadecuada de equipo o mantenimiento insuficiente de los equipos.
• Ausencia de especificaciones de requisitos del usuario apropiadas con respecto a la calificación del equipo;

Infraestructura informática: Falta de un enfoque científico sólido con respecto a la gestión de los sistemas computarizados utilizados para la gestión de materiales, la producción, los controles de laboratorio:

• falta de especificaciones de requisitos de usuario apropiadas;
• conocimiento insuficiente de los requisitos de validación;
• gestión insuficiente de los privilegios de acceso con riesgo de pérdida de trazabilidad;
• controles insuficientes para evitar la manipulación de datos;
• falta o revisión insuficiente de los audit traila;
• El personal de IT no tiene conocimiento de los requisitos de GMP.

Producción:

• Mezcla de lotes sin realizar un control de calidad previo;
• Falta de control de recuperación de solventes.

Control de Calidad:

• Monitorización inadecuada del agua potable
• Prácticas fraudulentas:
• Utilización de las muestras a valorar como muestras de acondicionamiento;
• Eliminación los resultados de OOS;
• Falta de fiabilidad de los resultados analíticos;
• Resultados microbiológicos poco confiables;
• Estándares de referencia química inadecuados
• Utilización de productos de referencia controlados (CRS)
• Estándares secundarios no cualificados debidamente;

Actividades de subcontratación: Falta de revisión, revisión inadecuada y ausencia de aprobación de los informes de calibración de equipos / instrumentos, validación de sistemas computarizados realizados por terceros.

Destacar que el 44% de las deficiencias críticas y el 25% de las principales deficiencias observadas entre 2015 y 2018 se relacionaron con problemas de integridad de los datos, un problema también relevante en la industria farmacéutica.