PAT y la digitalización de las plantas farmacéuticas

Estamos viviendo un claro aumento de interés en torno a la incorporación de las tecnologías analíticas de proceso PAT. Las plantas de fabricación de principios activos y las biotecnológicas son probablemente las más activas actualmente impulsadas por los proyectos de digitalización. También las de formas sólidas que empiezan a trabajar con líneas de fabricación en continuo (a diferencia del tradicional batch) utilizan PAT en su estrategia de control.

Estrategias de control avanzadas y PAT

Las PAT son tecnologías analíticas de proceso, siendo las más populares las basadas en espectroscopía (NIR y RAMAN). La característica principal de las PAT es que miden directamente en el proceso. Las modalidades in-line y on-line evitan la toma de muestra y el análisis en el laboratorio y por tanto permiten conocer determinadas propiedades del producto prácticamente en tiempo real.

Conocer las propiedades clave de calidad del producto que se está generando en el proceso en tiempo real, son múltiples y dan lugar a diferentes estrategias.

Una de ellas es la estrategia “Golden Batch”. El lote dorado vendría a ser un modelo multivariable generado con datos de lotes considerados “referencia” que una vez establecido, sirve de comparador para los sucesivos lotes comerciales. Esos datos provienen de sensores que miden diversas variables del proceso que no son necesariamente PAT, pueden medir parámetros univariables (temperaturas, flujos, presiones etc) pero que se integran en un modelo único que representa una fase del proceso. Cuando este modelo es suficientemente sofisticado, representativo del proceso y con capacidad predictiva estaríamos hablando de un "gemelo digital".

Cuando durante la fabricación de un lote se detectan “desviaciones” con respecto al Golden Batch se generan alertas para activar el plan de contingencia. También hay la posibilidad de “corregir” el proceso de vuelta a las condiciones Golden Batch. Para esto el sistema de control del proceso tiene que estar diseñado con los mecanismos automáticos de retroalimentación que permitan la corrección de los parámetros que están produciendo la desviación. Con esto tendríamos un proceso automatizado y con mecanismos de "autocorrección".

La sustitución de controles finales sobre el producto por los controles tipo PAT durante el proceso es otra de las estrategias posibles, ya que a nivel regulatorio está contemplado hace ya tiempo. En formas sólidas se puede medir la uniformidad de dosis, el contenido del activo, la humedad etc en diferentes etapas del proceso y utilizar estos resultados para liberación.

En la fabricación de sólidos en continuo, utilizar PAT ya no es una opción debido a la propia dinámica del proceso continuo. Las propiedades clave del producto deben monitorizarse durante todo el ciclo de fabricación "válido", ya que en caso de “desviación” el producto generado se ha de descartar hasta que el ”Golden Batch” haya sido restablecido.

¿por qué ahora?

Los niveles cada vez mayores de madurez digital en las plantas farmacéuticas están incrementando el interés en PAT al proporcionar datos sobre calidad de producto en tiempo real y en el formato adecuado para integrarse con el resto de los sistemas de la planta.

El control proactivo y dinámico del proceso, además de facilitar el cumplimiento GMP (Continued Process Verification) y garantizar el estado de control de este, tiene como consecuencia la reducción de desviaciones y no conformidades tanto a nivel de proceso como de calidad de producto.

Además del aseguramiento de la calidad, disponer de esa información sobre el proceso permite mejorar la eficiencia puramente industrial como por ejemplo la reducción de tiempos de ciclo con el consecuente ahorro en recursos incluyendo el consumo de energía.

Probablemente, antes de que la digitalización entrara de lleno en las agendas de las empresas, los proyectos para incorporar PAT en planta eran vistos como complejos porque la arquitectura de gestión de datos de proceso no estaba madura o simplemente no existía. Ahora en muchas plantas ya no es así.

Hay otro motivo. Las herramientas de analítica avanzada tipo estadística multivariable y la aplicación de machine learning, digital tweens etc se empiezan a introducir y conocer cada vez más gracias a la publicación de artículos, guías e incluso ferias y congresos dedicados al tema en que se ponen en común experiencias en este campo.

Un ejemplo es la 2023 ISPE Pharma 4.0 and Annex 1 Conference que se celebrará el próximo diciembre en Barcelona. Conferencia de ámbito global y que nos servirá para conocer nuevos casos de implantación del #pharma40

PAT para acelerar el desarrollo

Una buena manera de introducir PAT por primera vez, es utilizarlo en desarrollo y planta piloto para adquirir el conocimiento del proceso necesario de una manera más rápida.

PAT puede acelerar el tiempo de desarrollo al evitar los muestreos y análisis off-line. Además, sirve de entrenamiento al equipo en el desarrollo y gestión de modelos quimiométricos que será muy útil cuando se realice la transferencia a planta.

Cada vez hay más equipos PAT portátiles y muy versátiles para realizar las medidas en diferentes procesos y entornos.

De aquí el interés de fabricantes de API (seguimiento de reacciones, flow chemistry), de biológicos (optimización de biorreactores entre otros), y productos terminados de diferentes formas farmacéuticas, ya que la disponibilidad de técnicas PAT que se pueden adaptar a medir propiedades en todas ellas es ya muy amplia.

Para los interesados aqui dejo un link a la grabación del webinar gratuito que hicimos en febrero: Proyectos de implementación PAT: Retos y beneficios

En este otro enlace nuestra aproximación para iniciar un proyecto PAT